胃腸間質瘤靶向藥物Avapritinib(阿伐普利尼,Ayvakit,BLU-285)即將在中國上市

　　胃腸間質瘤靶向藥物Avapritinib(阿伐普利尼,Ayvakit,BLU-285)即將在中國上市

　　據悉，2020年4月23日，中國國家藥品監督管理局(NMPA)已受理胃腸道間質瘤(GIST)精準靶向藥Avapritinib(阿伐普利尼，Ayvakit，BLU-285)的新藥上市申請(NDA)，此藥涵蓋兩個適應癥：分別為用于治療攜帶血小板衍生生長因子受體α(PDGFRA)外顯子18突變(包括PDGFRA D842V突變)的不可手術切除或轉移性GIST成人患者，以及四線不可手術切除或轉移性GIST成人患者。此藥在2020年1月9日已獲得美國FDA批準。

　　ORR高達86%，Avapritinib為胃腸道間質瘤患者帶來新希望

　　2019年11月，結締組織腫瘤學會年會(CTOS)年會上公布了NAVIGATOR I期臨床試驗中，關于avapritinib在PDGFRA外顯子18突變和接受四線GIST患者中的研究結果。

　　1、研究背景

　　截至2018年11月16日，共納入121例四線及以上患者(主要為KIT突變)和43例攜帶PDGFRA外顯子18突變的GIST患者。該試驗探討了該試驗最初給藥劑量采用“400mg 口服，每天1次"，后來由于毒性原因將推薦劑量降低到“300mg 口服，每天1次"?；颊呓邮蹵vapritinib治療直至出現疾病進展或出現無法接受的毒性反應。

　　2、療效數據

　　對于攜帶PDGFRA外顯子18突變的患者，完全緩解(OR)3例，部分緩解(PR)34例，客觀緩解率(ORR)為86%。未達到中位反應持續時間(DOR)及中位無進展生存期(PFS)。截至數據截止日期(中位隨訪時間為10.9個月)，仍有78%的患者對此有反應。

　　111例四線或以上的 GIST 患者，完全緩解1例，部分緩解23例，ORR 為 22%，中位反應持續時間為10.2個月，中位PFS為3.7個月，中位隨訪時間為10.8個月。

　　在安全性方面，大多數不良事件(AE)大多為1、2級，最常見的是惡心、乏力、貧血、腹瀉、嘔吐等;3-4 級相關 AE ≥2%，為貧血，乏力，低磷血癥，高膽紅素血癥，中性粒細胞減少和腹瀉。10%的患者由于治療相關 AE 而終止治療。

　　3、臨床價值

　　Avapritinib是首個被批準用于攜帶PDGFRA外顯子18突變的GIST患者的精準療法，是一種口服的、強效選擇性的KIT和PDGFRα抑制劑。Avapritinib 在 KIT 和 PDGFRα 突變的胃腸道間質瘤(GIST)中顯示了廣泛的抑制作用，包括PDGFRα基因D842V突變和其他原發或繼發耐藥突變。

　　沒有鑰匙的鎖-PDGFRA外顯子18突變的GIST

　　胃腸道間質瘤(GIST)屬于少見的間葉組織腫瘤，占所有胃腸道惡性腫瘤的 0.1%～3%，發病率為1～1.5/10萬。在患有胃腸間質瘤的人中，最常見的部位是胃和小腸，但也可能在胃腸道內或附近的任何地方發現。對于如果無法通過手術完全切除腫瘤或腫瘤已轉移，靶向治療是一種標準治療方法。

　　目前，高達85%的GIST腫瘤在PDGFRA和KIT這兩個基因突變之一。這些突變導致異常KIT和PDGFRA蛋白的產生，從而驅動癌癥。這兩種蛋白質通?？梢酝ㄟ^伊馬替尼和類似的藥物來關閉，這些藥物會阻止蛋白質的活性。 但是PDGFRA外顯子18突變卻很特別，它改變了PDGFRA蛋白的形狀，從而阻止了藥物與其結合。針對PDGFR [外顯子18]突變，以前的“鑰匙”都不適合這把“鎖”。

　　Avapritinib選擇性結合PDGFRA和KIT蛋白，在實驗室研究中，該藥物可與所有測試的突變PDGFRA蛋白結合并抑制其在癌細胞中的活性。

　　胃腸間質瘤目前已獲批的四款藥物：Avapritinib、伊馬替尼、舒尼替尼、瑞格菲尼。Avapritinib僅與細胞中稱為激酶(紅色圓圈)的特定突變酶結合，而類似藥物則與更多激酶結合。 圖片：Cell Signaling Technology?！　?/p>

　　胃腸間質瘤的其他研究進展

　　Ripretinib

　　Ripretinib是一種II型激酶抑制劑，能廣泛地抑制KIT和PDGFRA中的活化環突變，是一種具有“開關控制”功能的激酶抑制劑，能使活化環(或激活‘開關’)進入不活躍的構象，進而抑制所有被檢測的KIT和PDGFRA突變體。Ripretinib在臨床前癌癥模型以及初期臨床試驗中顯示出的有效性也驗證了Ripretinib能夠抑制耐藥GIST患者中的普遍性KIT突變。

　　III期研究(INVICTUS)的數據顯示：與安慰劑相比，接受Ripretinib治療患者的腫瘤進展或死亡風險降低了85%，中位OS 15.1個月，安慰劑組6.6月，Ripretinib對比安慰劑用于晚期GIST四線或以上治療，帶來PFS和OS的雙重獲益，且Ripretinib表現出較好的耐受性。

　　Larotrectnib

　　全球首個不區分腫瘤來源用于初始治療的靶向藥--Vitrakvi ®(拉羅替尼，larotrectinib，下文統稱拉羅替尼)，自2018年11月獲批上市以來，給全球腫瘤界的醫生和患者都帶來了新的希望和選擇。

　　該藥的最大看點在于，它是一款針對特定基因突變，而不針對特定癌癥種類的抗癌新藥。其所能治療的NTRK基因融合實體瘤包括乳腺癌、結直腸癌、肺癌、甲狀腺癌等17種癌癥類型，同時對成人和兒童都可以使用。在0.7%~3.6%的消化道腫瘤中存在NTRK基因融合。

　　所以，如果大家做了基因檢測，可以先看看是否有這些可能帶來生存奇跡的突變，可登錄全球腫瘤醫生網醫學部進行報告解讀。

　　相信隨著越來越多靶向藥物的問世，胃腸間質瘤的患者能獲得更多的治療選擇和更長的生存獲益，也希望這些藥物能盡早在我國上市，納入醫保，造福更多的患者。

　　參考文獻

　　1.https://www.onclive.com/web-exclusives/avapritinib-takes-step-toward-chinese-approval-for-gist

　　2.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.11022