2020年肺癌新藥井噴上市,10大黃金肺癌靶點及靶向藥解讀,最新肺癌靶向治療進展盤點

　　2020年肺癌新藥井噴上市,10大黃金肺癌靶點及靶向藥解讀,肺癌靶向治療進展盤點

　　靶向治療使驅動基因型肺癌逐漸成為臨床可控慢性疾病，相比化療時代，提升了晚期NSCLC患者的生存時間，使晚期轉移性肺癌患者的中位生存期提升至23?27個月，5年生存率由5%提升至14.6%。

　　作為發病率與死亡率都排在全球首位的癌種，近兩年，肺癌新藥的進展和獲批都呈現井噴狀態，預計今年將有五款新藥獲批上市，而就在前兩天，兩大重磅抗癌新藥LOXO-292和卡馬替尼接連提前獲批上市。不得不說，這是一個充滿希望和奇跡的時代。那么這些獲批的新藥究竟適合哪些患者，肺癌領域還有哪些的進展?今天，全球腫瘤醫生網醫學部就為病友們全面總結肺癌十大靶點相關的藥物進展。

　　非小細胞肺癌應檢測的十大黃金靶點

　　2020年第一版非小細胞肺癌NCCN指南推薦肺癌患者應檢測的靶點為EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新興靶點MET、RET、HER2，另外還有腫瘤突變負荷(TMB)。

　　版NCCN肺癌指南(2020.1版)的晚期肺癌靶向治療方案如下表：

　　FDA批準的肺癌靶向治療方案

　　肺癌十大黃金靶點深度解讀及進展

　　一、EGFR

　　EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)表皮生長因子受體主要在肺腺癌、亞裔、非吸煙及女性患者中，大約有 15% 的白種人和 30-50% 的亞洲人中有 EGFR 基因突變。無吸煙史者，比例高達 50-60%，常見的突變位點是外顯子19和21，占90%，稱為經典型突變，其余10%為外顯子18和20的突變。

　　目前，EGFR主要的治療方案如下，有基因檢測的病友可以拿出來參考下。

　　EGFR(19DEL，L858R)：NCCN指南推薦一代EGFR抑制劑易瑞沙，特羅凱和二代EGFR抑制劑阿法替尼一線治療。國產藥凱美納也在CSCO指南中推薦用于一線治療。

　　EGFR(G719X、S768I、L861Q)：對于EGFR的罕見突變，阿法替尼顯示出良好的效果。

　　EGFR 20 ins插入突變：目前尚無批準的藥物，預后較差，但是一些在研藥物已顯示出強大潛力。

　　1.Mobocertinib

　　新藥TAK-788用于NSCLC EGFR 20ins突變療效突出

　　Mobocertinib(TAK-788，曾用代號AP32788)是武田制藥研發的一款小分子EGFR/HER2抑制劑，日前美國FDA已授予突破性療法認定(BTD)藥物資格。2020年4月28日，AACR年會報道了1/2期臨床試驗的結果。

　　Mobocertinib基于奧希替尼的骨架核心改進，大大提高了對EGFR 20外顯子插入突變的活性，28例可供評估的EGFR 20外顯子插入突變經治NSCLC患者，客觀緩解率(ORR)為43%，中位無進展生存期為7.3個月。

　　Mobocertinib 160mg每天一次劑量組的多數不良反應為1~2級，常見的不良反應有腹瀉、惡心、皮疹、嘔吐、食欲下降等。

　　目前，Mobocertinib對比培美曲塞聯合鉑類一線治療EGFR 20外顯子插入突變復發性或晚期NSCLC患者的三期臨床試驗(NCT04129502)已經開展(美國4個臨床點，西班牙1個)。

　　2.JNJ-6372

　　攻破難關!新藥JNJ-6372解決奧西替尼耐藥瓶頸!

　　2020年3月10日，FDA授予肺癌新藥JNJ-61186372(JNJ-6372)突破性的治療稱號，用于治療EGFR外顯子20插入突變且鉑類化療后持續進展的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。一旦獲批，這將是EGFR外顯子20插入突變肺癌患者的首款靶向療法。原文鏈接：喜訊!FDA授予肺癌新藥JNJ-6372 突破性治療稱號!

　　在該試驗中，JNJ-6372對復發性EGFR突變和EGFR外顯子20插入的患者產生了初步反應。

　　截至2019年1月17日，結果顯示，在88位可評估反應的患者中，有28%達到了部分緩解(PR)。

　　其中47位患者在先前使用過第三代EGFR抑制劑治療后耐藥，有10位達到部分緩解。其中包括4位具有C797S突變，1位具有cMet擴增和5位沒有可識別的EGFR / cMet依賴性耐藥的患者。

　　20名患者存在外顯子20插入，其中6名達到部分緩解。

　　所以說，這款藥物不僅對各類EGFR敏感突變和罕見突變亞型，以及非常難治的20外顯子插入突變及奧西替尼耐藥后出現的C797S突變和MET擴增都是有效的!

　　二、ALK

　　對于確定為ALK陽性的患者是幸運的，因為針對ALK的靶向藥無進展生存率超高，副作用不大，一不注意腫瘤就給“吃沒了”。因此，ALK突變被稱為“鉆石突變”，雖然僅有5%，但可用的靶向藥卻很多，顯著增加了治療機會，ALK最常見的融合伴侶是ALK-EML4(棘皮類微管相關樣蛋白4)。它更容易出現在既往少量 / 無吸煙史和年輕的患者身上。

　　針對這一突變位點的最早上市的藥物為2011年獲得FDA批準的克唑替尼(Crizotinib)，對比化療，克唑替尼可以使ALK(+)的非小細胞肺癌患者中位無進展生存期延長近5個月。目前，已有五款ALK-TKI獲批，一代更比一代強。上市的勞拉替尼能夠克服所有已知的ALK抗性突變，抑制克唑替尼耐藥的9種突變，對二代TKI藥物耐藥后仍有較高的有效性。同時勞拉替尼也具有較強的血腦屏障透過能力，入腦效果較強，特別適合對其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者。此外，ALK一線治療也即將迎來新療法。

　　1.布加替尼

　　布加替尼即將入圍ALK陽性肺癌一線治療!

　　藥物名稱：Alunbrig(布加替尼 brigatinib)

　　生產廠家：武田制藥

　　優先審批時間：2020年2月24日

　　FDA預計裁定時間：2020年6月23日

　　適應癥：基因檢測ALK陽性的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療

　　審批數據：對于先前未接受其他ALK抑制劑的晚期ALK陽性NSCLC的患者，與crizotinib(克唑替尼 Xalkori)相比，使用brigatinib(布加替尼)治療可將疾病進展或死亡風險降低了57%。

　　三、KRAS

　　KRAS突變是最致命的癌癥生長和發展的初始驅動遺傳因子之一。盡管幾十年前研究人員就已經將KRAS確定為癌癥的重要治療靶點，但長期以來人們一直認為它是一種“不可摧毀的”蛋白質。這是因為這種蛋白質缺乏明顯的靶點可以讓小分子藥物可以結合并損害其功能。至今沒有一種靶向藥獲批。

　　1.Kras克星現世，疾病控制率達100%

　　經過30年的不懈努力，2019年，一款針對KRAS G12C這一特定的亞突變靶點的藥物療法迅速火遍了腫瘤界和病友圈，登上了Nuture等頂級期刊，并在ASCO,AACR腫瘤學盛會上發表，取得了突破性的成就，可使小鼠腫瘤消失，并使肺癌患者的腫瘤縮小，雖然這些藥物還未確定是否能增加癌癥患者的壽命，但目前已公布的數據足以讓醫學界振奮。

　　特異性結合KRAS G12C

　　鎖定

　　失活

　　FDA已經授予了AMG 510孤兒藥物指定用于KRASG12C陽性非小細胞肺癌和結腸直腸癌，在肺癌中20%的KRAS存在G12C突變，AMG510打開了歷史性的缺口，讓我們看到了希望。

　　首次人體試驗，Ⅰ期臨床研究(NCT03600883)，29例KRAS G12C突變實體瘤可供評估，其中10例非小細胞肺癌，19例腸癌等實體瘤。

　　重點是，在10例NSCLC患者中，ORR創下史上新高，達到50%，而疾病控制率更是滿分100%!對于無藥可用的KRAS突變NSCLC患者，AMG510創造了逆轉奇跡!5例部分緩解的患者仍在繼續服藥中(7.3-27.4周)，最長的已經超過27周。

　　AMG510耐受性非常好，主要不良反應為食欲下降、腹瀉、乏力、頭痛、咳嗽、潮熱和惡心，沒有發現劑量限制毒性和與藥物有關的4級以上不良反應。

　　2.打破肺癌KRAS突變無藥可治魔咒!派姆單抗單藥一線顯著延長生存期!

　　大家都熟知的PD-1之一派姆單抗最近爆出了新數據，對于肺癌極難對付KRAS突變患者，派姆單抗單藥就能大大降低死亡風險。

　　2019年ESMO免疫腫瘤大會上發表的III期KEYNOTE-042研究結果顯示，無論是KRAS突變與否，抗PD-1療法派姆單抗均能改善臨床療效。在此分析中，與化學療法相比，單藥KEYTRUDA將存在任何KRAS突變的患者的死亡風險降低了58%，具有KRAS G12C突變的患者死亡風險降低了72%。KEYTRUDA的安全性與先前報道的轉移性NSCLC患者的研究一致。

　　四、ROS1

　　ROS1 全稱 c-ros 原癌基因，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因。出現ROS1突變的患者，更多的是年輕的、非吸煙的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突變者約占 NSCLC 總數的 3%。

　　臨床研究顯示，克唑替尼對 ROS1 陽性的 NSCLC 有效，其 ORR 達 56%。除此之外，治療ROS1融合的藥物還有色瑞替尼，勞拉替尼，Entrectinib以及在研的TPX005,以及DS-6051b。

　　1.Entrectinib

　　2019年8月16日，FDA加速批準了全球第三款廣譜“無進展生存系”抗癌藥Entrectinib(Rozlytrek，恩曲替尼，RXDX-101)上市，用于治療成人和兒童患者神經營養原肌球蛋白受體激酶(NTRK)融合陽性、初始治療后局部晚期或轉移性實體腫瘤進展或無標準治療方案的實體瘤患者，以及ROS1陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。

　　在局部晚期或轉移性ROS1陽性非小細胞肺癌NSCLC患者中，臨床試驗結果表明，在51名ROS1陽性NSCLC患者中，總緩解率達到78%，完全緩解率達到5.9%。在腫瘤縮小的40名患者中，55%患者的緩解持續時間超過12個月。值得一提的是，這些患者包括20名(占總入組患者的37.7%)未治療和治療的伴有腦轉移患者，反應率為55%!

　　2.Repotrectinib

　　針對ROS1 / TRK / ALK 的第二代廣譜酪氨酸激酶抑制劑(TKI)Repotrectinib(普羅替尼，代號TPX-0005)也已橫空出世，其效力比克唑替尼高90倍。

　　首次人體I / II期臨床試驗的早期結果證實：11例可評估的ROS1陽性NSCLC 患者的總體緩解率為82%，每日160mg或更高劑量人群緩解率為83%。

　　令人興奮的是，顱內反應率為100%，臨床受益率為100%。超越目前所有的靶向藥。

　　有趣的是，先前接受克唑替尼治療的5名患者再使用repotrectinib治療，腫瘤均消退。

　　目前這款新藥計劃進行全球第二階段研究。臨床試驗信息：NCT03093116。

　　五、RET

　　NCCN指南建議凡德他尼和卡博替尼用于RET陽性的NSCLC患者。Retevmo成為FDA批準的首個專門用于治療攜帶RET基因變異的癌癥患者的精準療法。

　　除此之外，RET抑制劑BLU-667和RXDX-105在治療RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不錯!

　　1.BLU-667

　　在2019ASCO公布的數據中，BLU-667在48例可評估療效患者中，總體客觀緩解率為58%，疾病控制率高達96%。既往做過鉑類化療患者(n=35)的無進展生存率為60%，疾病控制率高達為100%。

　　另外，重點是對于未接受過其他治療晚期癌癥患者，采用BLU-667初始治療，在7名患者中的5名患者中縮小了腫瘤，無進展生存率為71%。

　　值得大家注意的是，BLU-667對RET的選擇性比其他激酶測試的選擇性高100倍!并已被證明可有效阻止與多種激酶治療抵抗有關的基因突變!目前BLU-667已經獲得了美國FDA授予的突破性療法認定。我們共同期待這些藥物早日獲批造福大眾!　　

　　六、MET

　　MET 是一種絡氨酸激酶受體，它的過度激活與腫瘤發生、發展、預后與轉歸密切相關。

　　近年來，MET抑制劑的研究層出不窮，其中沃利替尼、Tepotinib和Capmatinib(卡馬替尼，又名INC280)是目前研究數據相對較多的3個藥物。

　　在3月25日，Tepotinib被日本厚生勞動省批準用于治療攜帶MET基因改變的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者，成為全球首個口服MET抑制劑。

　　除此之外，卡馬替尼作為一種口服的高選擇性小分子MET抑制劑，于2020年5月6日被美國FDA批準上市。最重要的是，卡馬替尼(Tabrecta、capmatinib、INC280)是FDA批準的針對局部晚期或轉移性MET 14跳躍突變的非小細胞肺癌(NSCLC)患者的首款靶向藥。原文鏈接：速遞|FDA今日批準首款METex14抑制劑-Capmatinib上市。

　　1.沃利替尼

　　國藥之光沃利替尼大放異彩，控制率達94%，有望成為國產首個MET靶向藥

　　在2019年4月初舉辦的美國癌癥研究協會(AACR)年會中上海胸科醫院腫瘤科陸舜教授帶著研發的沃利替尼驚艷登場，成為了國產抗腫瘤藥物的高光時刻。

　　他在會上匯報了沃利替尼治療MET外顯子14跳變的肺肉瘤樣癌(PSC)及其他類型非小細胞肺癌(NSCLC)的研究結果。在31例評估患者中，有17例患者病情緩解，12例患者病情穩定，疾病控制率達94%。

　　2.伯瑞替尼

　　DCR達94.4%，伯瑞替尼治療MET異常NSCLC前景廣闊

　　伯瑞替尼(PLB-1001，CBT-101)是一種有效的高選擇性c-MET抑制劑，在體外和體內NSCLC模型中均顯示出優異的活性。

　　在本次大會上報道了伯瑞替尼治療c-Met 異常的晚期非小細胞肺癌的I期臨床試驗結果，8例患者僅檢出c-MET過表達，11例僅攜帶Ex14跳躍突變，8例僅檢出MET基因擴增，另外10例患者檢出不止一種MET變異。伯瑞替尼總體耐受性良好，未出現劑量限制性毒性。在所有36例可評估療效的患者中，伯瑞替尼的客觀緩解率(ORR)為30.6%(11/36) ，疾病控制率(DCR)為94.4% (34/36)。

　　亞組分析中，在攜帶c-MET過表達、擴增或Ex14跳讀變異的患者中，ORR分別為30.6%, 41.2%和66.7%;在攜帶c-MET過表達且伴隨基因擴增的6例患者中的ORR為50%;在攜帶c-MET基因Ex14跳躍突變且伴隨基因擴增的4例患者中，ORR達100%。

　　七、HER2

　　在非小細胞肺癌中，HER-2擴增和HER-2過表達大約占20%和6%-35%，HER-2突變占1%-2%。大部分出現HER-2基因突變的NSCLC患者是女性、不吸煙者和腺癌患者。

　　HER2(ERBB2)突變：T-DM1、阿法替尼、曲妥珠單抗、吡咯替尼(Pyrotinib)和波奇替尼，DS-8201a。在肺癌的現行NCCN指南中，對于HER2突變的肺癌推薦以T-DM1為主。目前還有曲妥珠單抗和阿法替尼治療HER-2陽性非小細胞肺癌患者的研究在進行，我們只能拭目以待。

　　八、BRAF

　　只有 1%-3% 的非小細胞肺癌會出現 BRAF 基因突變，這其中有 50% 是 BRAF V600E 位點突變，更容易出現腺癌、女性和不吸煙的患者中。

　　FDA獲批了達拉菲尼(150mg bid)聯合曲美替尼(2mg qd)的治療方案，無進展生存率ORR是64%，疾病控制率DCR為72%，PFS為9.7個月。

　　除此，達拉菲尼、威羅非尼單藥都用于BRAFV600E突變肺癌患者的治療，威羅菲尼單藥治療無進展生存率ORR 42%，PFS是7.3個月。達拉菲尼單藥治療無進展生存率ORR是33%，DCR是56%。

　　九、NTRK

　　自從2018年，全球首款不限癌種的靶向藥-拉羅替尼上市以來，又一個“鉆石”靶點基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈。但在中國常見的肺癌，乳腺癌，結直腸癌中，只有1%~5%的患者存在這種突變。

　　目前，已經上市的拉羅替尼和恩曲替尼對NTRK融合的非小細胞肺癌患者的效果都非常顯著。

　　十、PD-L1

　　2020年1月16日，FDA授予Nivolumab / Ipilimumab聯合療法優先審批資格，用于一線治療EGFR/ALK陰性晚期NSCLC(非小細胞肺癌)患者。FDA將在2020年5月15日前公布審批結果。

　　該適應癥申請是基于CheckMate227三期研究結果，結果顯示，在PDL1≥1%患者中，O藥+伊匹的中位OS(總生存期)明顯優于化療，為17.1 vs 14.9個月。PDL1<1%人群中，O藥+伊匹的中位OS也優于化療，延長了5個月(17.2 vs 12.2個月)。亞組分析顯示，無論PDL1表達及TMB高低，雙免疫的OS都優于化療。

　　因此，這款聯合療法將讓NSCLC患者無論PDL1表達高低，都可以做到去化療。調整后的雙免疫方案毒性也低于化療。我們期待這款療法如期上市。

　　未完待續，期待新老靶點的新藥...

　　現在，我們有很多的治療選擇。腫瘤學家可以更精準地選擇具有更好結果和更好耐受性的療法，對患者來說更是一件好事。越來越多肺癌患者將在科學指導和精準醫療指導下，合理地輪換藥物。延長生存期，長期帶瘤生存，將肺癌變成慢性病的夢想已經照進現實。

　　而對于肺癌患者，前期基因檢測是絕對必要的。有助于選擇化療方案(這將是大多數患者的選擇)及靶向治療方案。還需要進行免疫組織化學研究來了解PD-L1水平等，當然，還要找到基因靶點，需要對靶標和TMB進行全面的分析。NCCN指南已經明確建議肺癌患者接受全基因組測序，全面檢測突變靶點，而不是個別常見的靶點如：EGFR/ALK等。如何選擇基因檢測公司，請參閱：每個癌癥患者都需要做的基因檢測，這十個問題一定要了解!

　　隨著醫學的發展，我們離”無進展生存“的那一步會越來越近，大家一定要堅定信心，在正規的治療方案后，結合近年來的抗癌技術綜合治療，并采取積極的措施預防癌癥的復發和轉移，才能提高五年生存率，戰勝癌癥。最后祝大家都能成功跨過一個又一個五年!