2020年晚期肺癌治療美國新方法晚期患者也能活過5年

　　2020年晚期肺癌治療美國新方法晚期患者也能活過5年

　　肺癌在中國不論是發病率還是死亡率，排名都是第一，一旦被確診得了晚期肺癌，大家往往認為被判了死刑，無藥可救了。在2020年，非小細胞肺癌新藥的進展和獲批都呈現井噴狀態，特別是靶向藥和免疫治療領域產生了范式轉變，每一項成功的數據都為晚期癌癥患者的生存帶來了更多的選擇和希望。

　　肺癌的靶向治療-新靶點，新藥物，新希望

　　與化療相比，靶向治療讓晚期患者的無進展生存期顯著增加。此前對于常見突變靶點EGFR，ALK，ROS1和BRAF突變并接受靶向治療的患者，反應率約為50%至80%，總體存活時間對比化療增加到18個月和38.6之間，而在初次靶向治療耐藥之后繼續使用二代三代或者是免疫治療，仍然能為生命繼續續航。近兩年，肺癌領域涌現出了眾多新興靶點，比如RET,MET,NTRK等，2020年，針對這些靶點上市的新藥又給晚期患者燃起了新的希望。

　　FDA目前批準的肺癌靶向藥

　　1、RET--首款獲批上市的靶向藥Selpercatinib和十五年幸存者

　　在肺癌的常見靶點中，大家對EGFR,ALK,KRAS,ROS1這些基因比較熟悉，而RET基因在肺癌中僅有1%-2%的患者存在RET基因融合，多為與KIF5B基因的融合，也就是說RET基因和KIF5B基因融合在一起，形成了一個新的基因，這種基因的出現會讓癌細胞不受控制的惡性增值。

　　而Selpercatinib是一種高度選擇性和有效的口服研究藥物，專門針對于RET激酶異常突變的癌癥患者。

　　這款藥物之所以被譽為傳奇抗癌藥，是因為這款藥物的無進展生存率超高，而且是對既往接受過鉑類化療和PD-1治療后進展的非常晚期的患者，臨床數據顯示對于105例經過至少三種全身性治療的晚期患者，總的客觀緩解率(ORR)還能達到64%，其中81%的患者持續應答≥6個月。

　　Selpercatinib治療案例

　　比如，梅利莎(Melissa Crouse)退休前是一名中學老師，現在是一名15年的肺癌幸存者。

　　2005年，51歲的梅麗莎克勞斯即將開始新的生活，因為她的孩子已經去上大學了。然而不幸的是，她被診斷患有肺癌，這讓她感到非常意外，因為她從不吸煙，并且酷愛運動。手術切除了部分左肺，當時基因檢測只能檢測EGFR，結果是陰性的。于是她只能進行了化療。但在2009年，她的肝臟又出現了癌癥，從那以后她幾乎嘗試了所有的療法，包括放療和質子。

　　幸運的是，梅麗莎去拜訪了曾在麻省總醫院工作的著名肺癌腫瘤學家Jeffrey Engelman博士后，對她的腫瘤重新進行了ROS1和MET等生物標志物的綜合檢測，并發現她竟然存在RET融合。她在麻省總醫院的主治醫生建議她馬上去紀念斯隆·凱特琳(Mean Sloan Kettering)參加開展的RET新藥臨床試驗，并介紹了Alex Drillon博士，當時這款藥物只有代號，叫做LOXO-292，這讓克勞斯的腫瘤迅速萎縮。

　　“我現在感覺比現在好多了，”克勞斯說。她可以自己去商店購物，幫她的女兒照看五歲的孫女。

　　2020年5月8日，傳奇抗癌藥LOXO-292加速獲批上市了，同時也有了自己的大名-Retevmo，不得不說，這款對于RET基因融合的患者有著顯著療效的廣譜抗癌藥將給病友們帶來全新的選擇和希望。

　　Retevmo也是首個被批準專門用于治療攜帶RET基因變異的癌癥患者的精準療法。

　　2、MET--緩解率達68%!首款MET抑制劑卡馬替尼上市

　　卡馬替尼作為一種口服的高選擇性小分子MET抑制劑，于2020年5月6日被美國FDA批準上市。最重要的是，卡馬替尼(Tabrecta、capmatinib、INC280)是FDA批準的針對局部晚期或轉移性MET 14跳躍突變的非小細胞肺癌(NSCLC)患者的首款靶向藥。

　　METex14突變是公認的致癌驅動因素。諾華與Foundation Medicine合作，正在開發針對卡馬替尼的伴隨診斷劑，用于腫瘤組織和液體活檢，將包括在FoundationOneCDx以及即將推出的Foundation Medicine液體活檢平臺中，目前正在接受FDA審查。

　　這款藥物不管是對于初治的患者還是既往接受過化療的患者，療效都是非常顯著，在II期臨床研究GEOMETRY mono-1中，共97例患者入組：

　　(1)在初治患者(28例，先前沒有接受過治療)中，總緩解率(ORR)為67.9%，疾病控制率(DCR)為96.4%，中位緩解持續時間(DOR)為11.14個月，中位無進展生存期為9.69個月。

　　(2)在經治患者(69例，先前已接受過治療，88.4%含鉑化療)中，總緩解率ORR為40.6%，疾病控制率(DCR)為78.3%，中位緩解持續時間DOR為9.72個月，中位無進展生存期為5.42個月。

　　(3)約有一半的腦轉移患者對capmatinib應答(13人中有7人;54%)。在這些患者中，有4例完全消除了腦部病變(31%)，顱內疾病控制率DCR為92.3%(12/13)。

　　3、KRAS-AMG510首次攻破堡壘，國內臨床試驗即將招募

　　作為人類癌癥中最常出現突變的致癌基因-KRAS基因，從最初發現至今的30多年里，還沒有一款直接針對KRAS突變的靶向藥物。

　　而在2019年，針對KRAS這一靶點的抑制劑AMG510終于攻破了這一堡壘，疾病控制率達100%!讓”不可成藥“的魔咒將成為歷史。

　　首次人體試驗，Ⅰ期臨床研究(NCT03600883)，29例KRAS G12C突變實體瘤可供評估，其中10例非小細胞肺癌，19例腸癌等實體瘤。 重點是，在10例NSCLC患者中，ORR創下史上新高，達到50%，而疾病控制率更是滿分100%!對于無藥可用的KRAS突變NSCLC患者，AMG510將來來逆轉奇跡!5例部分緩解的患者仍在繼續服藥中(7.3-27.4周)，最長的已經超過27周。

　　一位為55歲男性NSCLC患者，既往嘗試了幾乎所有的治療方案，(包括化療、厄洛替尼、PD1、dasatinib、M3541)均以失敗告終，后用AMG510(360mg)，腫瘤縮小了67%，并且在用藥18周時達到完全緩解，病灶已經消退到無法測量。

　　好消息是，這款有望攻克KRAS的抗癌新星已經來到中國，即將正式開展臨床試驗。3月9日，CDE(國家藥監局藥品審評中心)官網公布，安進公司研發的KRAS G12C抑制劑AMG 510臨床申請獲藥審中心承辦，意味著將在不久后開始招募國內晚期腫瘤患者，全球腫瘤醫生網將會密切關注，及時為大家提供招募信息。想參加的患者可以登錄全球腫瘤醫生網醫學部了解入組詳情。

　　肺癌的免疫治療-讓更多的晚期患者獲得“免死金牌”

　　近兩年，免疫檢查點抑制劑無疑是最成功的腫瘤免疫療法之一，已經改變了NSCLC的治療前景。目前獲批用于肺癌的四大PD-1/L1將晚期肺癌不到5%的五年生存率一下提高到16%，翻了整整3倍，讓不少患者乃至醫生為之振奮。免疫療法正在逐漸成為治療晚期非小細胞肺癌的“特效”藥物。目前FDA已經批準了四款免疫檢查點抑制劑用于非小細胞肺癌的治療。2020年，免疫治療進軍肺癌治療的腳步依然沒有減慢，加速上市了眾多新的療法，給更多的患者帶來“免死金牌”

　　1、免疫黃金組合O+Y躋身肺癌一線治療

　　5月15日，百時美施貴寶(BMS)公司宣布，美國食品和藥物管理局(FDA)已經批準PD-1免疫檢查點抑制劑Opdivo(歐狄沃，nivolumab，納武利尤單抗)聯合CTLA-4抑制劑Yervoy(伊匹木單抗，ipilimumab，易普利姆瑪)及有限療程的含鉑雙藥化療用于一線治療無EGFR基因突變和ALK融合的轉移性或復發性非小細胞肺癌(NSCLC)。

　　這一喜訊表明Opdivo與低劑量Yervoy聯合一定療程的化療，能夠在一線治療中為非小細胞肺癌患者帶來生存獲益。這款聯合療法將讓NSCLC患者無論PDL1表達高低，都可以做到去化療。調整后的雙免疫方案毒性也低于化療。

　　2、T藥單藥提前獲批,非小細胞肺癌再添一線新療法

　　5月19日，羅氏(Roche)宣布，美國FDA批準其重磅PD-L1抑制劑Tecentriq(atezolizumab)上市，作為一線單藥療法，治療PD-L1高表達，且無EGFR或ALK基因突變的晚期非鱗狀和鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)患者。這是Tecentriq在非小細胞肺癌領域獲得的第四個適應癥。

　　阿特珠單抗(Atezolizumab)是一種單克隆抗體，可靶向PD-L1蛋白。阿特朱單抗與腫瘤細胞和腫瘤浸潤性免疫細胞上表達的PD-L1結合，阻斷其與PD-1和B7.1受體的相互作用。通過抑制PD-L1，可以激活T細胞消滅腫瘤細胞。

　　目前，Tecentriq已經在中國獲批上市(阿替利珠單抗，商品名泰圣奇)，聯合化療用于一線治療廣泛期的小細胞肺癌。

　　肺癌的生物免疫治療-初現光芒

　　近兩年，免疫檢查點抑制劑無疑是最成功的腫瘤免疫療法之一，但不盡人意的是，PD-1僅對20%~30%的患者起效，如何讓更多的患者能夠獲益于免疫治療，如何進一步提升免疫治療的無進展生存率是腫瘤學家們現在和未來積極探索的方向。

　　1、PD-1耐藥有救了!TILs療法再為生命續航

　　在過繼性細胞免疫治療領域，除了血液腫瘤中家喻戶曉的CAR-T細胞療法，實體腫瘤中最具潛力的當屬TILS(腫瘤浸潤淋巴細胞)療法。去年的ASCO會議上，基于TILS細胞的創新型療法LN-145和LN-144(Lifileucel)在治療宮頸癌和黑色素瘤的臨床結果一經公布，就引起了醫學界的廣泛關注，其中黑色素瘤中的TIL治療具有持續數十年的完全應答(CR)的潛力，這種長期的作用歸功于記憶T細胞的持久性。

　　肺癌是全球發病和死亡最高的癌癥，盡管近年來靶向和免疫治療發展已經讓肺癌越來越趨于慢性病的治療，但是對于一些患者來說，當最后的保底藥物PD-1發生耐藥后，仍讓患者們感到恐慌。

　　美國時間4月27日，在今年的AACR會議上，一項由美國癌癥中心莫菲特癌癥研究中心(H. Lee Moffitt )開展的基于TIL細胞治療的Ⅰ期臨床結果公布：在12名可評估的非小細胞肺癌患者中，TIL療法可達到25%的總緩解率，其中兩名患者達到持久的完全緩解。

　　盡管這項研究規模很小，但還是令腫瘤學家們感到振奮，因為這些患者都是臨床上已經接受過PD-1(Opdivo)治療后病情進展的晚期患者，這些患者可以說是山重水復疑無路，最為難治的患者群體了。

　　當從這些患者體內的腫瘤病灶中提取出抗癌能力超強的TILs細胞，并在體外擴增培養成數十億有著精準殺傷能力的免疫大軍，回輸到體內作戰時，大部分患者在首次TIL治療后進行 CT掃描就開始出現明顯的腫瘤消退。

　　這項試驗共有32名患者參加，最終有16名患者接受TILS治療，其中12名患者可以評估。在平均隨訪1.4年時，3名患者病情緩解，其中兩名完全患者，并且已超過一年。另一名患者的緩解即將得到確認。

　　大部分患者在接受TILs治療后，腫瘤病灶都有所縮小，在接受治療后的第一次CT掃描時，腫瘤病灶直徑平均縮小38%!

　　因此，在PD-1治療后，TILs療法仍具有令晚期轉移性非小細胞肺癌達到持久緩解的能力，這是非常了不起的，期待這款療法能加大研究，早日獲批上市，為晚期患者的生命持續續航!

　　2、客觀緩解率翻倍!NK+PD-1成為阻擊非小細胞肺癌的王炸組合

　　除了T細胞外，人類自然殺傷NK細胞也會表達PD-1，并且也具有延長晚期NSCLC患者生存的潛力，那么，將PD-1和NK聯合起來會不會組成抗癌的王炸呢?

　　近日，這個設想由國內的研究團隊率先實錘，并發表在國際頂級期刊《The Journal of Clinical Investigation》上。值得一提的是，此研究是目前所知的國內第一個研究派姆單抗和NK細胞輸注聯合使用的安全性和有效性試驗，派姆單抗聯合NK細胞在先前接受過治療的PD-L1+晚期非小細胞肺癌患者中提高了生存率。

　　這項研究的結果非常振奮人心，輸注擴增的NK細胞后，患者的NK細胞數量顯著增加，抗癌效果倍增。

　　肺癌疫苗探索時代-將肺癌變成慢性病成為可能

　　如果有一種癌癥疫苗能夠成功觸發強烈的免疫應答并且在適合的人群中使用，就可以顯著改善肺癌存活。臨床研究顯示，三種正在研究的肺癌疫苗如tecemotide，TG4010和belagenpumatucel-L暫時不符合主要終點。癌癥疫苗的歷史經歷了許多失敗，但癌癥疫苗的研發一直是醫學研究領域激烈探索的熱點。

　　那么，究竟有沒有一種可以預防和治療肺癌的疫苗呢?

　　1、古巴EGF疫苗聯合O藥延長生存期至13.7個月

　　古巴EGF疫苗(CIMAvax-EGF)是一種比較古老的肺癌治療性疫苗，先前的III期臨床研究結果顯示晚期NSCLC一線化療結束后以古巴疫苗維持治療，中位OS為12.43個月，優于化療的9.43個月。

　　此次會議上報道了古巴EGF疫苗聯合O藥治療NSCLC的I期研究結果。該研究納入13例患者，大部分患者PD-L1表達為0。結果顯示，古巴EGF疫苗聯合O藥之后患者可以更快達到足夠的抗EGF效果，4劑古巴EGF疫苗聯合O藥后100%的患者抗EGF抗體滴度> 1：4000，而在以前的研究中單獨使用古巴EGF疫苗時為56%。

　　13例患者的中位OS為13.7個月，優于Checkmate 057研究中O藥單藥治療PD-L1<10%患者的9.9個月。而完成4劑古巴EGF疫苗注射的10例患者中，中位OS達到18.5個月。

　　此外，EGFR/ALK/KRAS陰性的9例患者中位OS達22.4個月，而EGFR/ALK/STK11陰性KRAS陽性的3例患者中位OS為12.3個月。這似乎與Checkmate 057研究相反，聯合治療時KRAS陰性患者總生存期獲益更大。

　　2、新型肺癌疫苗TedopiⅢ期試驗數據公布,竟能破解PD-1耐藥

　　2020年4月1日，OSE Immunotherapeutics公司宣布其新型抗癌疫苗Tedopi在非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗(代號為Atalante 1)取得了陽性結果，入組的所有患者在免疫檢查點抑制劑(PD-1)耐藥或失敗后，二線或三線使用Tedopi疫苗，一年的總生存率達到46%，遠超預設的25%!

　　一位54歲的晚期肺癌患者在經過5次的新型肺癌疫苗注射后，腫瘤就迅速萎縮(從39毫米降至23毫米)，截止報道時，生存期已經超過20.6個月，目前仍在隨訪中。

　　美國抗癌黑科技-電場療法登錄中國

　　電場療法是一種低頻率，低強度的電場技術，它會精準的破壞處于快速分裂期的癌細胞。

　　2020年5月113日，美國抗癌黑科技腫瘤電場療法-Optune通過了在中國獲得的臨床研究豁免資格，正式被國家藥品監督管理局(NMPA)批準上市!用于治療組織學證實的復發性多形性膠質母細胞瘤(GBM)的成年患者(22歲或以上)，以及與替莫唑胺聯合治療新診斷膠質母細胞瘤。

　　同時，它也有了自己擲地有聲的中文大名--愛普盾。

　　另外還有幾個好消息宣布：

　　1.電場療法將在2020年完成一線胃腺癌的2期中試臨床試驗的注冊;

　　2.向中國提交惡性胸膜間皮瘤的臨床豁免申請;

　　3.2020年下半年公布針對非小細胞肺癌患者的3期關鍵性LUNAR試驗的中期結果。

　　這意味著，全球發病率和死亡率最高的肺癌也可能被電場療法斬獲，也期待電場療法對于中國高發難治性的胃癌能有確切的臨床數據。

　　瑞士溫特圖醫院癌癥中心的醫學腫瘤學主任Miklos Pless在2010年歐洲醫學腫瘤協會(ESMO)上發表了重要數據：在瑞士的四個中心進行一項單臂二期臨床研究，招募了42名患有局部晚期和轉移性的NSCLC(IIIb-IV期)患者，這些患者先前化療失敗，每天接受TTF治療12個小時，并聯合使用培美曲塞(愛寧達，禮來公司)，直到病情惡化。

　　結果顯示：

　　1.接受TTF聯合培美曲塞治療組相比單獨培美曲塞治療平均存活時間為13.8 vs 8.3個月;

　　2.聯合治療一年生存率為57%，單獨培美曲塞治療只有30%;

　　3.當TTF聯合培美曲塞治療，無進展的存活時間增加了一倍多，達到了22-28周，單獨培美曲塞治療僅為12周!

　　4.唯一報告的TTF治療不良反應是在治療位輕微到中度的皮膚刺激。

　　目前，肺癌電場療法的三期臨床試驗([ LUNAR試驗 ]-NCT02973789)已經正式開展，旨在測試電場療法(TTFields)與免疫檢查點抑制劑或多西紫杉醇聯合用于非小細胞肺癌(NSCLC)患者的二線治療的安全性和有效性。該試驗預計招募534名患者，目前正在歐洲、美國和加拿大多個中心招募患者，想了解招募詳情的患者可以登錄全球腫瘤醫生網醫學部()。

　　寫給病友的話

　　今天給大家分享的這些藥品和技術不是想說某種治療有多神奇，而是想告訴廣大的肺癌病友，隨著醫學的發展，我們離”無進展生存“的那一步會越來越近，大家一定要堅定信心，在正規的治療方案后，結合近年來的抗癌技術綜合治療，強調多學科協作，個體化處理的原則，根據不同患者的身體狀況、腫瘤部位、侵及范圍、有無黃疸、肝腎及心肺功能狀況，有計劃、合理的綜合應用現有的診療手段，并采取積極的措施預防癌癥的復發和轉移，才能提高五年生存率，戰勝癌癥。最后祝大家也能像上面的幾位患者一樣，成功跨過一個又一個五年!

　　我們也能感受到，在藥品審評審批制度改革以來，國內新藥上市速度已大幅提升。相信隨著醫藥改革、醫學研究和無數患者與醫療工作者的共同推動，肺癌患者今后會越來越好，帶著這個美好的祝愿，希望社會越來越好，希望醫療越來越好!