速遞|免疫治療(pd1/dpl1)耐藥后怎么辦,有藥了,非小細胞肺癌新藥CTLA-4單抗ONC-392獲FDA快速通道指定

　　速遞|免疫治療(pd1/dpl1)耐藥后怎么辦,有藥了,非小細胞肺癌新藥CTLA-4單抗ONC-392獲FDA快速通道指定

　　根據OncoC4公司2022年4月26日發布的公告，FDA已經授予其研發的新一代抗CTLA-4單克隆抗體藥物ONC-392快速通道資格，作為單藥治療方案，用于前線PD-1/PD-L1抑制劑耐藥的轉移性非小細胞肺癌患者。

　　不同于現有的抗CTLA-4藥物，ONC-392是一種以獨特方式靶向CTLA-4的抗體，可選擇性地消除腫瘤浸潤性調節性T細胞 (Treg)，而不影響外周T細胞中的T細胞活化。換句話說，ONC-392能夠在保留CTLA-4對自身免疫性疾病的正常保護功能的同時，增強T細胞抗腫瘤的活性。

　　目前CTLA-4抑制劑已經在部分方案當中成為癌癥免疫治療的范例，但當前的臨床試驗結果仍然證實，抗CTLA-4方案的副作用較強，療效比較有限。研究者認為，ONC-392能夠在一定程度上避免相關的不良反應，并增強療效。

　　目前Ⅰa/Ⅰb期的PRESERVE-001試驗正在驗證ONC-392單藥方案，以及與PD-1抑制劑的聯合方案，治療晚期實體瘤和非小細胞肺癌的療效。

　　關于CTLA-4抑制劑

　　提到CTLA-4抑制劑，大家首先想到的肯定是伊匹木單抗，也就是經典“O+Y”雙免疫組合當中的“Y”，Yervoy。2011年，伊匹木單抗作為首款免疫檢查點抑制劑獲得FDA批準，用于治療不可切除或轉移性的黑色素瘤。

　　但這款藥物的缺點仍然比較明顯。作為單藥方案的時候，伊匹木單抗的療效比較有限，不良反應的發生率又比較高。

　　以黑色素瘤為例，使用伊匹木單抗單藥一線治療黑色素瘤患者，整體緩解率為19.0%、中位無進展生存期2.5個月，3~4級不良事件發生率卻有55.6%;同樣的適應癥，納武單抗的整體緩解率和中位無進展生存期分別是43.7%和6.9個月，3~4級不良事件發生率為43.5%。

　　但這兩款藥物的聯合方案，也就是經典的“O+Y”，讓伊匹木單抗以及以它為代表的CTLA-4抑制劑找到了新的定位。同一個臨床試驗當中，一線治療黑色素瘤，O+Y取得了57.6%的整體緩解率以及11.5個月的中位無進展生存期，中位總生存期更是超過了4年，超越了兩款藥物中任何一款的單藥方案;當然相應的，這一方案的不良反應也是最多的，3~4級不良事件發生率為68.7%。

　　自“O+Y”獲得成功之后，除了納武單抗以外的其它PD-1抑制劑、甚至是PD-L1抑制劑，都開始嘗試著尋找一個“雙免疫搭檔”，其中不少藥物都嘗試了與CTLA-4抑制劑的組合，結果有好有壞。

　　綜上所述，我們能清晰地看到CTLA-4抑制劑目前已經展現出來的幾個特點：

　　●作為單藥治療方案，效果并不夠理想，還需要一些改進;

　　●與組成雙免疫聯合方案，療效有顯著的提升，但較高的不良反應發生率仍然需要重視;

　　●作為不同靶點的免疫檢查點抑制劑，CTLA-4抑制劑其實是有序貫于PD-1/PD-L1抑制劑耐藥后進行治療的潛力的。

　　針對這些特點，ONC-392做出了結構上的改進。我們非常期待這款藥物在未來臨床試驗當中的表現，希望它能夠成為耐藥患者的新希望，并在各類聯合用藥方案中發揮出更加強大的作用。

　　PD-1/CTLA-4"雙抗",你了解嗎

　　“雙抗”，也就是雙靶點抑制劑，是一個在近兩年才在癌癥患者當中普及并流行起來的概念。

　　常規的靶向或免疫治療藥物只能用于抑制某一個或一類靶點，因而誕生了一些獨特的聯合用藥方案;而“雙抗”最大的特點在于，這類藥物能夠同時抑制兩個或兩類靶點，以一藥之“力”，就能夠達到兩藥聯合治療的效果。

　　這樣的特點，為“雙抗”帶來了許多超越常規靶向及免疫治療藥物的獨特優勢，包括但不限于更廣的適應癥、更高的緩解率、以及更少的不良反應等等。

　　作為經典的免疫“黃金搭檔”，PD-1/CTLA-4這對靶點的“雙抗”數量尤其多，且進展也非?？?。比方說，由我國企業研發的“雙抗”KN046，就已經在多個適應癥上，展現出了不亞于雙免疫療法的出色療效，以及與單藥方案相近的、較低的不良反應發生率。在Ⅰa/b期KN046-CHN-001試驗當中，KN046治療免疫檢查點抑制劑耐藥患者仍然取得了52.0%的疾病控制率，潛力值得期待。

　　關于“雙抗”我們在這里就不做贅述，大家可以從基因藥物匯的舊文，如《緩解率翻倍，不良反應卻幾乎不增加!1+1>2的抗癌方案，“雙抗”是什么?》當中詳細了解，也可以咨詢基因藥物匯了解相關臨床試驗詳情。