Trop2靶向藥,靶向Trop-2靶點的抗體偶聯(ADC)藥物戈沙妥珠單抗(Trodelvy、Sacituzumab Govitecan)治療乳腺癌獲優先審查資格

　　Trop2靶向藥,靶向Trop-2靶點的抗體偶聯(ADC)藥物戈沙妥珠單抗(Trodelvy、Sacituzumab Govitecan)治療乳腺癌獲優先審查資格

　　戈沙妥珠單抗獲優先審查資格

　　2022年10月11日，FDA宣布接受并優先審查Trodelvy(戈沙妥珠單抗，Sacituzumab Govitecan)的補充生物制劑許可申請，用于治療已經接受過內分泌治療和至少2種其它全身性治療的，不可切除的局部晚期或轉移性激素受體陽性、HER2陰性(HR+/HER2-)乳腺癌成年患者。

　　該適應癥基于Ⅲ期TROPiCS-02試驗的結果。該試驗對比了Trodelvy與化療的療效，證實了Trodelvy能夠為患者帶來更長的無進展生存期與總生存期。

　　受試者共543名，均為激素受體陽性/HER2陰性的轉移性乳腺癌患者，且之前接受過內分泌治療、CDK4/6抑制劑治療和2~4線針對轉移性疾病的化療。這些患者還有可以選擇的化療方案，隨機分組，一組患者接受Trodelvy治療，一組患者由醫生選擇合適的化療方案。

　　根據目前已經公開的數據，接受Trodelvy治療的患者，整體緩解率為21%，中位緩解持續時間為8.1個月，而化療患者僅為14%和5.6個月。

　　在生存期方面，接受Trodelvy治療的患者，中位無進展生存期為5.5個月，中位總生存期為14.4個月，接受化療的患者分別為4個月和11.2個月。

　　去化療時代的希望

　　從最初獲批的三陰性乳腺癌，到后來的尿路上皮癌適應癥，以及此次獲得優先審查資格的激素受體陽性乳腺癌適應癥，在2年的時間里，Trodelvy已經3次向FDA提交了適應癥申請。

　　此前，在三陰性乳腺癌和尿路上皮癌的適應癥當中，Trodelvy已經展現出了其在“去化療”中的良好表現。作為一款Trop-2靶點的抗體-藥物偶聯物(ADC)，Trodelvy能夠提供超越化療的療效、更少的不良反應、更長的持續時間以及更好的耐受性。目前這款藥物也已經獲得了中國國家藥品監督管理局(NMPA)的批準在中國上市(2022年6月)，首個適應癥為三陰性乳腺癌。

　　根據2022年ASCO大會上公布的Ⅲ期ASCENT試驗最新結果，與標準化療相比，戈沙妥珠單抗能顯著延長患者的無進展生存期與生存期，且2年生存率更高。

　　試驗納入的患者均為既往接受過2線以上系統治療的復發或難治性轉移性三陰性乳腺癌患者。根據ASCO上更新的研究結果，接受戈沙妥珠單抗治療的患者整體緩解率31%;與接受標準化療方案治療的患者相比，戈沙妥珠單抗治療患者的中位無進展生存期(4.8個月 vs 1.7個月)、中位總生存期(11.8個月 vs 6.9個月)以及2年生存率(20.5% vs 5.5%)方面的優勢都非常明顯。

　　在另一項Ⅰ/Ⅱ期試驗當中，戈沙妥珠單抗治療患者的整體緩解率為33.3%，中位總生存期13個月，中位無進展生存期5.6個月。

　　Trop-2是一種主要表達于上皮細胞的跨膜糖蛋白，在胚胎器官發育過程中有重要的作用。正常的情況下，角質形成細胞、腎臟、肺、卵巢和睪丸的細胞中，都可能表達Trop-2的mRNA，但表達量很低，只有在多種惡性腫瘤當中過表達。

　　目前已經得到確認，存在TROP-2高表達的癌種，包括三陰性乳腺癌、小細胞肺癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌以及胃癌等。前面兩款藥物主要涉及了三陰性乳腺癌、尿路上皮癌以及非小細胞肺癌的治療。

　　除了戈沙妥珠單抗以外，其它Trop-2抑制劑也有一些比較出色的數據公開。例如Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd，DS-1062)治療有相關突變的非小細胞肺癌患者，初步緩解率數據為35%。

　　TROP-2抑制劑為何如此重要

　　從Trodelvy已經獲批的三陰性乳腺癌適應癥來說，Trop-2靶點之于三陰性乳腺癌，就像是Claundin 18.2之于胃癌、間皮素(MSLN)之于間皮瘤，其陽性率高達90%以上，相關藥物對于改善患者的生存期具有非常重要的意義。

　　除此以外，TROP-2在尿路上皮癌、小細胞肺癌等目前靶向治療比較困難的癌癥當中陽性率都比較高，在非小細胞肺癌中也有一定的檢出率。Trodelvy的問世，帶來的改變是具有突破性的。

　　除了這款藥物以外，還有許多其它藥企的同靶點在研新藥，同樣已經在臨床試驗當中取得了不錯的數據。

　　小匯有話說

　　目前，ADC最備受關注的靶點是HER2，其代表性藥物為Enhertu(DS-8201)。這款藥物已經獲批了乳腺癌、胃癌和非小細胞肺癌的適應癥，且其治療非小細胞肺癌的中國中心臨床試驗項目正在招募患者，初治及經治患者均有機會參加，大家可以咨詢基因藥物匯了解試驗詳情或進行申請。

　　根據最近更新的DESTINY-Lung01試驗結果，中位隨訪13.1個月時，接受Enhertu治療的患者整體緩解率為55%，中位緩解持續時間為9.3個月，中位無進展生存期為8.2個月，中位總生存期17.8個月。

　　值得關注的一點在于，Enhertu的成功，帶來的是一系列ADC的誕生。ADC本身的結構特點決定了，只要搭建出了一個被驗證為有效的“平臺”，那么只要像更換“彈頭”一樣更換其中的部分藥物分子，就能夠獲得一大批的、療效同樣出色的新藥。同樣由第三一共株式會社研發的多款ADC，包括HER3靶點的Patritumab Deruxtecan(U3-1402)、Trop-2靶點的Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd，DS-1062)等，都被驗證了具有非常卓越的潛力，甚至有望成為耐藥的“克星”、后線挽救方案。

　　ADC，這類全新的藥物，正裹挾著一個癌癥治療的全新時代，向我們席卷而來。