11項EGFR抑制劑的非小細胞肺癌臨床試驗正在招募患者,奧希替尼耐藥、難治、共突變的患者都有機會參加

　　11項EGFR抑制劑的非小細胞肺癌臨床試驗正在招募患者,奧希替尼耐藥、難治、共突變的患者都有機會參加

　　肺癌是世界“第一大癌種”，每年導致約180萬患者死亡。根據美國SEER數據庫2022年公布的數據，55%的肺及支氣管癌患者，確診時已經發生了遠處轉移，也就是病理分期為Ⅳ期。而這部分患者當中能夠生存5年的比例，僅為7%。

　　非小細胞肺癌是肺癌當中占比超過85%的主要病理分型。許多統計數據，包括來自中國的數據都表明，轉移性非小細胞肺癌患者生存期超過5年的比例只有不到10%。也就是說，在現有的、比較普及的方案治療之下，10位非小細胞肺患者，最終很可能只有1位能活到5年以后!

　　近幾年，得益于癌癥精準治療領域的發展，各類癌癥患者的生存情況都有所改善。對于非小細胞肺癌患者來說，靶向治療，尤其是其中EGFR等重要靶點的靶向藥物的發展進展喜人。

　　非小細胞肺癌EGFR突變重要亞型

　　1、ex19del/L858R

　　EGFR外顯子19缺失(ex19del)以及外顯子21(ex21)L858R突變是以吉非替尼為代表的第一代EGFR抑制劑治療敏感的重要標志，又被稱為EGFR突變當中的“敏感突變”。其中ex19del在所有EGFR突變中約占45%，L858R約占40%，所以也被稱為“常見突變”。

　　對于這部分患者來說，目前指南推薦的首選方案為奧希替尼;除此以外，患者也可以根據實際情況，個性化地選擇厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、達克替尼或吉非替尼+雷莫蘆單抗/貝伐珠單抗等方案。

　　2、T790M

　　當患者接受第一代/第二代EGFR抑制劑治療耐藥后，大約50%~60%的患者能夠檢測到“耐藥突變”T790M突變。這是患者對于第一代/第二代EGFR抑制劑治療不再獲益的主要原因之一，也被稱為“關守突變”。

　　對于這部分患者來說，以奧希替尼為代表的第三代EGFR抑制劑，包括國產的阿美替尼、伏美替尼等，都是良好的選擇。

　　3、C797S

　　如果患者對于第三代EGFR抑制劑耐藥，不論是一線使用時耐藥、還是二線使用時耐藥，都有很大的比例能夠檢測到C797S突變。

　　第三代EGFR抑制劑耐藥后最常見的突變類型，是Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突變，約占所有第三代EGFR抑制劑耐藥患者的20%~40%左右。目前已有的藥物對于此類患者治療效果欠佳，市場需求再次出現空白。

　　4、ex20ins及其它罕見突變

　　除了“常見突變”以外所有的EGFR突變亞型都被叫做“罕見突變”，多數情況下接受現有的EGFR抑制劑治療的效果不理想。不過在所有罕見突變當中，占比接近一半的外顯子20插入突變(ex20ins)也在近期被寫入了指南，有了標準的靶向治療方案。

　　目前已經獲批用于EGFR ex20ins突變的兩款藥物，分別是阿米萬他單抗(Amivantamab，JNJ-6372)和莫博替尼(Mobocertinib，TAK-788)。

　　當然，以上突變并不一定會“教科書般地”單獨存在，許多患者會同時檢測到其中的兩類或多類亞型，也會在耐藥后同時存在敏感突變與耐藥突變，如ex19del與C797S共存。這些患者的治療，相比起單一突變的患者來說，要更加復雜一些。

　　耐藥,癌癥患者死亡最直接的"推手"

　　耐藥是導致癌癥患者死亡最直接的“推手”。根據美國癌癥協會的估計，大約90%以上的腫瘤歸因死亡，受到了耐藥的影響。對于占非小細胞肺癌患者當中約30%~50%的EGFR突變患者來說，奧希替尼的誕生一定程度上解決了大部分對第一代、第二代EGFR抑制劑耐藥患者的難題，卻又創造了一個對第三代EGFR抑制劑耐藥的新“困境”。

　　第三代EGFR抑制劑耐藥后最常見的突變類型，是Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突變，約占所有第三代EGFR抑制劑耐藥患者的20%~40%左右。目前已有的藥物對于此類患者治療效果欠佳，市場需求再次出現空白。

　　

　　二線使用奧希替尼(上)及一線使用奧希替尼(下)耐藥后患者的基因類型

　　一位55歲的肺腺癌女性患者，因為對第一代藥物耐藥，從2018年1月開始使用奧希替尼治療。但治療12個月后，患者對奧希替尼耐藥，疾病再次進展。此時患者僅能選擇化療方案，但在兩個周期的白蛋白紫杉醇和6周的卡鉑治療之后，患者沒有任何的緩解，最后只能放棄了治療。

　　如今已經是3年后，在奧希替尼更大范圍地普及之后，用于治療奧希替尼耐藥后患者的方案也開始逐漸走上了臨床。針對這一突變型的新藥已經投入了臨床試驗當中，國內外都有布局，相信會在不久的未來交出一份令人滿意的“答卷”。

　　1、首款獲批上市的ex20ins藥物:阿米萬他單抗

　　阿米萬他單抗(Amivantamab，JNJ-6372)這款藥物很有特點，屬于EGFR/MET雙特異性抗體，即這款藥物能夠同時用于抑制EGFR和MET這兩類靶標(蛋白質)，并用于特定癌癥患者的治療。

　　獨特的靶標組合，為這類藥物帶來了區別于其它EGFR抑制劑的獨特應用前景。在EGFR ex20ins這個適應癥上，阿米萬他單抗成為了首款獲批的靶向治療藥物，于2021年5月22日首次獲得FDA的批準。

　　此前，在2022年ASCO大會上，阿米萬他單抗聯合拉澤替尼治療奧希替尼耐藥患者，33%的患者病灶明顯縮小、且縮小比例超過30%。

　　臨床試驗納入標準(節選)

　　1.ECOG評分0~1分，具備充分的器官功能;

　　2.組織學或細胞學證實轉移性或不可切除的EGFR突變NSCLC(EGFR 19號外顯子缺失或L858R)在經奧希替尼/或其他已批準的第三代TKI和鉑類藥物二聯化療治療后疾病進展;

　　3.詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

　　2、第四代EGFR抑制劑:DAJH-1050766片

　　DAJH-1050766片是一款國研的第四代EGFR抑制劑。2022年1月獲得中國國家藥品監督管理局藥品審批中心批準，正式開展DAJH-1050766片在晚期非小細胞肺癌患者中的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。

　　這款藥物最獨特之處在于，DAJH-1050766與第二代ALK抑制劑布加替尼和第四代EGFR抑制劑BPI-361175的結構都具有一定的相似性。也因此，這款藥物對于前代ALK抑制劑耐藥的患者、第三代EGFR抑制劑耐藥的患者，以及EGFR/ALK雙突變的患者，都有一定的治療潛力。

　　臨床試驗納入標準(節選)

　　1.非小細胞肺癌;

　　2.具有EGFR C797S突變或其它EGFR突變;

　　3.具有至少一個可測量病灶;

　　4.ECOG評分0~1分;

　　5.化療失敗患者;

　　6.詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

　　3、國研第四代EGFR抑制劑:H002

　　H002是一款我國藥企紅云生物科技自主研發的第四代EGFR抑制劑，對于EGFR Del/T790M/C797S突變的多類腫瘤都有顯著的抑制效果，具有廣譜、高抑制性、高選擇性的特點。

　　根據目前已經公布的臨床前研究數據，H002對于EGFR的多類突變，尤其是Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突變這兩類常見的第三代EGFR抑制劑耐藥突變，有很高的活性。且對于野生型(非突變型)的EGFR抑制活性很低，選擇性較高，預期安全性較好。

　　

　　臨床試驗納入標準(節選)

　　1.年齡≥18歲，男性或女性均可;

　　2.經組織學或細胞學檢查確診為不可切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌;

　　3.存在至少一種EGFR抑制劑敏感性相關EGFR陽性突變(包括但不限于ex19del和L858R)，攜帶EGFR C797S突變;

　　4.詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

　　MET擴增也是EGFR抑制劑、尤其是第三代EGFR抑制劑耐藥的重要原因之一。在一線奧希替尼耐藥的患者當中，MET擴增這種耐藥類型的占比約為15%~30%，十分常見。

　　4、首款國內獲批的MET抑制劑:賽沃替尼

　　賽沃替尼(沃利替尼，Savolitinib，Volitinib)是一款國產MET抑制劑，也是首款在中國獲批的MET抑制劑，目前已經獲批用于治療MET ex14跳躍突變的非小細胞肺癌。

　　早期的文章當中，我們曾經多次提到ORCHARD試驗，認為這是一項真正將靶向治療的“個性化”發揮到了極致的臨床研究。

　　這項研究主要針對第三代EGFR抑制劑奧希替尼耐藥的患者。研究中，所有受試的一線奧希替尼耐藥患者都會再次接受基因檢測，并根據檢測結果施與治療。

　　其中耐藥表現為MET擴增的患者，會接受奧希替尼+沃利替尼的方案治療。根據目前已經公開的數據，這種方案的效果相當不錯。

　　20例受試患者當中17例病灶可評估，這部分患者的整體緩解率為41%，疾病控制率為82%;此外3級或以上不良事件發生率為30%，3例患者(15%)因不良事件而停止聯合方案治療，但沒有因不良事件而死亡的病例。

　　臨床試驗納入標準(節選)

　　1.年齡18~75歲(含兩端);

　　2.局部晚期或轉移性非小細胞肺癌;

　　3.接受一線EGFR抑制劑治療前，經腫瘤組織學或細胞學或血液學證實存在EGFR敏感突變;

　　4.符合下述兩種情況當中的一種：

　　一線(第一代或第二代)EGFR抑制劑治療后進展，T790M陰性，MET擴增;

　　一線(第三代)EGFR抑制劑治療后進展，MET擴增;

　　5.詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

　　罕見突變、難治突變,真的"無藥可用"嗎

　　EGFR由28個外顯子組成，絕大多數突變都發生在外顯子18、19、20、21上。其中發生在外顯子19的缺失突變(ex19del)占約45%~50%，發生在外顯子21的L858R點突變占約40%，是最常見的EGFR基因突變，也是第一代、第二代EGFR抑制劑最主要的適應癥，以及第三代EGFR抑制劑的適應癥之一，因此又被稱為“敏感突變”。

　　相較之下，占比僅有約15%的其它突變亞型就被稱為“罕見突變”。其中位于外顯子18的突變約占3%~5%，包括多種不同突變類型，常見的有G719X、E709X、E709_T710delinsX等。

　　另外位于外顯子20的突變類型占比也比較高，其中最常見的有兩類：第一代、第二代EGFR抑制劑的耐藥“關守突變”T790M，以及外顯子20插入突變(ex20ins)，兩類占比都接近外顯子20突變的50%。目前已經發現的ex20ins亞型已經有超過一百種，絕大部分類型對于各代EGFR抑制劑都幾乎沒有響應。

　　總的來說，這些相對罕見的突變，接受現有的第一代、第二代、第三代EGFR抑制劑治療的效果都不太理想，也被稱為“難治突變”。

　　延續現有思路，治療這些患者的難度很大，因此，我們看到了多類針對這些罕見突變做出了特殊優化的新藥。

　　在罕見EGFR突變當中，大約50%左右(部分統計研究結果)為EGFR外顯子20插入(ex20ins)突變。

　　以ex20ins突變為例。這部分突變的患者接受阿法替尼(一款第二代EGFR抑制劑)治療，僅有8.7%能夠達到緩解，患者也僅能保持約2.7個月的無進展生存;中國的現實世界研究結果也顯示，患者接受各代EGFR抑制劑治療的療效僅能持續約2.9個月，甚至不如化療的6.4個月。對于超過半數的ex20ins患者來說，靶向治療方案的效果，僅僅是“續命”了兩個多月。

　　事實上，ex20ins并非僅僅是部分EGFR突變患者的“難題”，同時也是部分HER2突變患者所面臨的困擾。EGFR又名HER1，與HER2同屬于HER家族，兩者的結構有一定的相似之處，因此，部分靶向治療藥物能夠同時用于治療EGFR ex20ins與HER2 ex20ins突變的癌癥。

　　總體而言，EGFR與HER2 ex20ins突變的患者，在非小細胞肺癌患者當中約占4%左右。這部分患者的治療需求不容忽視，仍在等待一款合適的藥物。

　　1、已上市的ex20ins抑制劑:莫博替尼

　　莫博替尼(Mobocertinib，TAK-788)是第二款獲批用于EGFR外顯子20插入(ex20ins)突變患者的靶向治療藥物，于2021年9月15日獲得FDA的批準。

　　莫博替尼治療已經接受過鉑類化療且疾病進展的EGFR ex20ins突變非小細胞肺癌患者，整體緩解率為28%，中位緩解持續時間17.5個月，中位無進展生存期為7.3個月，中位總生存期24.0個月。

　　這個生存期，遠遠超過了既往化療方案的數據!

　　臨床試驗納入標準(節選)

　　1.患者年齡≥18歲，男性或女性患者;

　　2.ECOG評分0~1分，具備充分的器官功能;

　　3.預計生存期≥3個月;

　　4.組織學或細胞學證實的不適合針對性治療的局部晚期、復發性或轉移性(Ⅳ 期)非鱗狀細胞非小細胞肺癌，EGFR外顯子20插入突變;

　　5.詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

　　2、第三代EGFR抑制劑:伏美替尼

　　來自中國的伏美替尼是一款療效非常出色的第三代EGFR抑制劑。與經典的同類藥物奧希替尼一樣，伏美替尼已經完成了二線治療(EGFR T790M突變患者的治療)、一線治療(與第一代EGFR抑制劑吉非替尼頭對頭)兩項臨床試驗，均取得了非常出色的療效數據。同時，在ex20ins這個適應癥上，伏美替尼還取得了比奧希替尼更出色的數據!

　　在ESMO大會上，伏美替尼曾經公布過一項針對ex20ins的療效數據，令人眼前一亮。

　　隊列1的10例患者，都已經接受了至少1次評估，截至2021年4月30日，中位治療時間目前是3.5個月，其中7例患者已經達到了臨床部分緩解，也就是說當前的臨床緩解率是70%!其中5例患者的緩解已經得到了確認，2例患者正在等待進一步的確認。

　　所有10例患者都觀察到了靶病灶的縮小，比例從3%到72.3%不等，當前的疾病控制率高達100%!

　　作為初步研究結果，這個70%和100%可以說是相當的令人鼓舞。而同樣為第三代EGFR抑制劑的奧希替尼，為了“攻克”EGFR ex20ins這個難治突變，嘗試過包括劑量翻倍等多種方案，療效也只是平平(高劑量奧希替尼治療EGFR ex20ins突變患者，整體緩解率約24%~28%)，不良事件發生率卻明顯提升(腹瀉最常見，發生率>70%)，患者耐受性不佳。這一組數據也意味著，在這個適應癥上，伏美替尼完全有望超越奧希替尼!

　　當然，由于目前公開的僅為小樣本的試驗結果，因此我們更多地是在期待這款藥物的潛力，并期待進一步的試驗數據公開。

　　臨床試驗納入標準(節選)

　　1.患者年齡≥18歲，男性或女性;

　　2.篩查時患者ECOG評分0~1分，具備充分的器官功能;

　　3.預計生存期>12周;

　　4.經組織或細胞學病理確診的原發性非小細胞肺癌(NSCLC)，且組織學類型主要是非鱗狀細胞，經實驗室檢測證實EGFR外顯子20插入突變陽性;

　　5.若患者已經接受過針對晚期或轉移性疾病的抗腫瘤治療，應已經確定為影像學進展;

　　若患者為初治患者，應在首次用藥前未經過任何系統性抗腫瘤治療，且不適合手術或放療;若有輔助或新輔助治療，完成時間距離首次疾病進展的時間>6個月;

　　6.詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

　　3、難治突變新藥:JMT101

　　JMT101是一款由我國藥企自主研發的EGFR-TKI藥物，數據進行相關結構優化的第二代抗體藥物，對糖基化末端進行了相關修飾，相比經典的西妥昔單抗，藥物親和力提高了近6倍，抗腫瘤活性明顯提升。

　　目前，這種藥物在結直腸癌的治療中已經取得了比較理想的試驗數據，根據2020年ASCO上公布的數據，接受JMT101聯合聯合mFOLFOX6治療的患者，客觀緩解率達到57.1%，疾病控制率更是達到了100%。

　　臨床試驗納入標準(節選)

　　1.患者年齡≥18歲，性別不限;

　　2.ECOG評分0~1分，具備充分的器官功能;

　　3.預計生存期≥3個月;

　　4.經組織或細胞學病理確診的ⅢB~Ⅳ期非小細胞肺癌(NSCLC)，不適合進行根治性手術或放療，且證實攜帶EGFR 外顯子20插入突變(包括重復突變)，既往至少接受過局部晚期或轉移性疾病的含鉑化療失敗(治療期間或之后疾病進展，或毒性不耐受)，無論是否聯合免疫檢查點抑制劑或貝伐珠單抗等抗血管生成藥物;

　　5.若既往接受過新輔助或輔助化療，治療期間或治療結束后6個月內復發或轉移者亦可入組;

　　6.詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

　　4、國研新一代EGFR抑制劑:福沃替尼

　　福沃替尼(FWD1509)是一款口服的小分子EGFR不可逆抑制劑，可強效抑制各類EGFR ex20ins突變，并且對EGFR常見突變(ex19del、L858R)和耐藥突變(T790M)均有較強抑制活性，同時對野生型EGFR抑制活性較低，具有較好的安全治療窗口。

　　另外，福沃替尼能夠高效地透過血腦屏障，具有良好的治療腦轉移病灶的潛力。

　　目前的臨床前研究當中，福沃替尼展現出了良好的安全性、抗腫瘤療效，是非常有潛力的新一代EGFR抑制劑。

　　臨床試驗納入標準(節選)

　　1.非小細胞肺癌;

　　2.具有EGFR ex20ins/HER2 ex20ins或其它EGFR突變;

　　3.具有至少一個可測量病灶;

　　4.ECOG評分0~1分;

　　5.化療失敗/不耐受/耐藥患者;

　　6.詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

　　5、國研第三代EGFR抑制劑:PLB1004

　　PLB1004屬于第三代的EGFR抑制劑，在二線治療EGFR突變非小細胞肺癌，以及治療EGFR ex20ins突變非小細胞肺癌的適應癥上，都有良好的潛力。這款藥物在2019年獲得了新藥研究申請，并在2020年獲得了臨床試驗默許，開始進行治療非小細胞肺癌的臨床試驗

　　臨床試驗納入標準(節選)

　　1.非小細胞肺癌;

　　2.具有EGFR ex20ins或HER2 ex20ins突變，經過標準治療后疾病進展;

　　3.ECOG評分為0~2分;

　　4.至少有一個可測量病灶;

　　5.詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

　　6、1~3代耐藥同樣有希望獲益-HTMC0503片

　　HTMC0503片對于EGFR罕見突變(ex20ins、G719X、S768I、L861Q)以及HER2 ex20ins都有一定的治療潛力。這一藥物的試驗特點在于，即使患者對于現有的1~3代EGFR抑制劑耐藥，也同樣有希望獲益。

　　臨床試驗納入標準(節選)

　　1.患者年齡≥18歲，且<75歲，男女不限;

　　2.ECOG評分0~1分，具備充分的器官功能;

　　3.預計生存期≥12周;

　　4.組織學或細胞學確認的晚期惡性實體腫瘤患者(優先納入晚期非小細胞肺癌EGFR突變陽性包括 外顯子20插入突變、外顯子18 G719X突變、外顯子19缺失，外顯子21 L858R或L861Q突變，外顯子20 S768I或T790M，及HER2外顯子20突變陽性)，經標準治療失敗，或無標準治療方案，或現階段不適用標準治療者，或因任何原因無法接受標準治療者;

　　5.接受過至少一線但不超過三線的系統性治療(需其中任意一線含鉑化療后進展或不能耐受);

　　6.詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

　　肺鱗癌,非小細胞肺癌中的"難治型"

　　肺鱗癌在非小細胞肺癌新發病例中，占到了約30%。這部分患者一般都具備一些相似的特征：50歲以上，大多為男性，并且有長期、大量的吸煙史，在疾病的過程中經常伴隨咯血的癥狀。肺鱗癌通常起源于較大的支氣管，多為中央型肺癌，通常首先通過淋巴進行轉移，至晚期才出現血行轉移。

　　從檢測方式的角度來說，鱗癌易侵犯支氣管粘膜，容易脫落，所以痰液中容易找到癌細胞。

　　從治療手段的角度來說，鱗癌患者通常都會接受手術切除，但對放療、化療等手段敏感度很低。且相比起肺腺癌，肺鱗癌的各類驅動基因突變檢出率普遍偏低，靶向治療效果不佳，主要依賴化療，以及近幾年“‘疫’軍突起”的免疫治療。

　　肺鱗癌患者當中大約有5%存在EGFR基因突變，僅有個別文獻中檢出率能夠達到10%以上。這個檢出率雖然低，但絕對不可忽視，只要通過基因檢測確認為陽性，患者仍然可以得到與肺腺癌患者相似的預期生存期。

　　但值得注意的一點是，雖然肺鱗癌當中EGFR敏感性突變的檢出率較低，但是EGFR擴增和EGFR(蛋白質)過表達卻非常常見，其中EGFR過表達主要通過免疫組化(IHC)等方式來進行檢測。

　　這些異常還經常伴隨著ErbB(HER)家族當中其它“成員”的異常，如HER1(ErbB1，EGFR)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)及HER4(ErbB4)。對于這部分患者來說，能夠靶向整個ErbB家族的泛HER抑制劑阿法替尼的意義至關重要。

　　除了阿法替尼，這一類型的患者還有哪些方案可以選擇呢?如果將EGFR抑制劑與現在肺腺癌患者常用的免疫治療方案結合起來，效果又如何呢?

　　這一次，我們為大家帶來了這樣一項臨床試驗，主要招募的是EGFR過表達的肺鱗癌患者，大家可以關注。

　　1、靶向+免疫:HLX07+HLX10

　　HLX07是一款重組抗EGFR人源化單克隆抗體注射液，HLX10(斯魯利單抗)是一款重組抗PD-1人源化單克隆抗體注射液。其中斯魯利單抗是第七款獲批上市的國產PD-1抑制劑，也是國內首款國產“不限癌種”PD-1抑制劑。

　　2022年3月24日，NMPA附條件批準了由上海復宏漢霖生物研發的PD-1抑制劑斯魯利單抗(HLX10)，用于單藥治療經標準治療失敗后、不可切除、轉移性高度微衛星不穩定型(MSI-H)實體瘤患者。該批準基于Ⅱ期ASTRUM010試驗的結果。試驗共入組108例患者;其中68例患者為主要療效分析人群，整體緩解率39.7%。

　　作為聯合用藥方案，HLX07+HLX10方案在多類癌癥當中的臨床試驗都在逐漸推廣當中，其適應癥囊括了肺鱗癌、頭頸部鱗癌等多類實體瘤。

　　臨床試驗納入標準(節選)

　　1.組織學確診的不能手術或放療的Ⅲb/c或Ⅳ期鱗狀非小細胞肺癌;

　　2.腫瘤組織經中心實驗室免疫組織化學(IHC)法確認的EGFR表達H，score≥150;

　　3.有可測量病灶;

　　4.初治患者;

　　5.詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

　　【重點提示】

　　1、正在接受治療、且對于現有方案獲益的患者，通常不建議盲目參加臨床試驗項目，但您可以聯系我們提前了解;

　　2、部分不適合參與相關臨床試驗項目的患者可能需要考慮其它臨床試驗方案，您可以咨詢基因藥物匯，我們會在詳細了解您的治療經過之后，協助您選擇下一步方案。