肺癌患者同一MET突變兩種異常,新的MET抑制劑療效顯著,肺癌腦轉移也能治療

　　肺癌患者同一MET突變兩種異常,新的MET抑制劑療效顯著,肺癌腦轉移也能治療

　　二代測序(NGS)在指導非小細胞肺癌靶向治療當中的價值已經是有目共睹，很多患者通過這種更先進的檢測手段，才終于“看破”了自己所患的癌癥的“命門”，成功找到了有效的治療手段。

　　但NGS也為醫生們帶來了很多新挑戰——每一位患者的癌癥都是不一樣的，“沒有人按照指南得病”，醫生們在臨床上面對的有些時候確實是“聞所未聞”的基因突變新位點與新組合。

　　這些新的突變類型與組合，接受原有的藥物療效如何?是否會有超出預期的副作用或不好的療效?這些都是對于醫生經驗和知識儲備的挑戰。

　　在這一次的案例當中，患者L女士檢測到了兩種MET基因相關的異常，其中一類異常還是此前并未收錄的新亞型。好在，使用MET抑制劑賽沃替尼(沃利替尼)治療之后，效果非常理想。

　　腦轉移,同時發現一種基因的2種異常

　　L女士61歲，確診了Ⅳ期肺低分化腺癌(cT4NxM1)，同時還有腦部的轉移。L女士對于生活質量的要求比較高，明確地拒絕了化療、要求尋求靶向治療方案，因此醫生建議她接受了二代測序(NGS)。

　　檢測的結果顯示，L女士同時存在2種與MET相關的異常，一種新的MET外顯子14 c.3004_3028+3del突變，以及MET擴增。又經FISH檢測復核了MET擴增與突變的存在。

　　此前的研究證實了多款MET抑制劑在MET外顯子14跳躍突變患者當中的治療潛力，但L女士的MET外顯子14 c.3004_3028+3del突變并沒有先例，且她還同時伴有MET擴增，接受靶向治療的療效尚不能確定。經過討論，醫生決定給予她賽沃替尼治療。

　　結果非常不錯——2個月后，L女士的各種癥狀有了明顯的改善，CT顯示肺部和腦部的病灶明顯縮小，達到了部分緩解的標準!

　　初治耐藥都要重視的MET

　　1980年，人類首次將酪氨酸激酶受體編碼基因(MET)鑒定為原癌基因。此后的二十余年里，人們逐漸確定了MET發生惡性突變可能導致的原發腫瘤，包括肺癌、腎癌、胃癌、食道癌、髓母細胞瘤、結腸癌等，以及EGFR抑制劑耐藥后的非小細胞肺癌繼發MET擴增等突變類型的原理等。

　　在癌癥中，因MET突變導致的c-MET異常激活會促進血管生成、并且促進癌癥擴散至其它器官組織，也就是說，更容易發生轉移。

　　作為一種原癌基因，MET異常在所有非小細胞肺癌中約占2%~4%。同時這類異常也可能導致EGFR抑制劑耐藥，約10%~20%的EGFR抑制劑耐藥表現為MET擴增突變，對第三代EGFR抑制劑(比如奧希替尼)耐藥的患者中MET異常的比例更是高達25%;約10%的ALK抑制劑耐藥也會表現為MET擴增。

　　經常被我們混稱的MET和c-MET，如果嚴格來說，其實是編碼基因(MET)和其合成的蛋白質(c-MET)的關系。因此，針對這對基因與蛋白質的異常，根據類型的不同，使用的檢測手段也不同。

　　從亞型上來說，與MET基因以及c-MET蛋白質相關的異常，主要包括三類：

　　1、MET外顯子14跳躍突變

　　MET外顯子14(ex14)跳躍突變在MET相關的異常當中最常見，也是目前為止藥物研究最多的亞型之一。

　　既往的臨床實踐當中，醫生經常采用多靶點的靶向治療藥物克唑替尼(ROS1/ALK/MET抑制劑)來治療，部分情況下也會考慮其它靶向治療藥物或化療藥物、免疫檢查點抑制劑等。

　　既往發布于世界肺癌大會(WCLC)上的統計結果當中，MET ex14跳躍突變的患者，一線或二線接受克唑替尼治療的整體緩解率為21%，疾病控制率54.2%，中位停藥時間2.2個月;接受鉑類化療，整體緩解率9%，疾病控制率73%，中位停藥時間2.8個月;接受免疫治療，整體緩解率7%，疾病控制率50%，中位治療終止時間2.4個月。

　　將所有線的全身治療方案計算在內，發生了MET ex14跳躍突變的患者，接受治療后的中位總生存期為14.6個月。

　　2、MET擴增

　　MET擴增很少單獨存在，大部分都與其它基因突變同時存在，也就是以“共突變”的形式存在。且隨著MET擴增倍數的增加，常見的共突變類型也有一定的差別。

　　舉例來說，低倍MET擴增經常與KRAS突變共存，高倍MET擴增可能與TP53突變共存。但MET擴增的倍數越高，排他性也就越高，例如高倍MET擴增與EGFR突變共存的可能性比較低。

　　MET擴增是不斷變化的，接受治療后轉陰的概率很高，患者接受靶向治療的期望時間與MET ex14跳躍突變的亞型相比可能更短。

　　MET擴增的倍數與免疫治療的療效可能有一定的關聯，但目前尚缺乏可靠證據。我們會繼續搜集相關的研究數據用以分析。

　　MET擴增也是EGFR抑制劑、尤其是第三代EGFR抑制劑耐藥的重要原因之一。在一線奧希替尼耐藥的患者當中，MET擴增這種耐藥類型的占比約為15%~30%，十分常見。

　　3、c-MET過表達

　　c-MET是一類蛋白質，為MET基因表達的產物，與基因層面的異常不同，蛋白質層面的異常主要依靠免疫組化(IHC)、FISH等手段來發現。

　　MET抑制劑

　　MET抑制劑的問世，有力地扭轉了MET異?；颊叩闹委熇Ь?。

　　2020年至2021年初，特泊替尼和卡馬替尼兩款MET抑制劑先后獲批上市。這兩款藥物治療MET陽性患者的響應率遠超現有的其它藥物。其中特泊替尼治療MET外顯子14(ex14)跳躍突變的非小細胞肺癌患者，一線治療的整體緩解率為54.0%，中位總生存期為17.6個月。二線及以上治療的整體緩解率為44.2%，疾病控制率為75.4%;患者的中位緩解持續時間為11.1個月，中位總生存期為19.9個月。

　　今年6月獲批的我國首款MET抑制劑沃利替尼(塞沃替尼)，治療MET外顯子14跳躍突變患者，整體緩解率為49.2%，疾病控制率達到了93.4%，中位緩解持續時間9.6個月。同樣由我國自主研發的伯瑞替尼，在Ⅰ期臨床試驗中的整體緩解率也達到了30.5%。

　　聯合用藥方案同樣有出色的潛力。一項奧希替尼聯合沃利替尼治療奧希替尼耐藥后發生MET擴增的患者臨床試驗當中，患者的整體緩解率為41%;

　　另一項使用奧希替尼聯合特泊替尼治療一線奧希替尼耐藥后，同時存在EGFR突變與MET擴增的患者的臨床試驗當中，患者的整體緩解率可以達到56.5%(經二代測序確診MET擴增的患者)。

　　小匯有話說

　　MET這個靶點的新藥很多，包括部分已經上市的藥物在內，很多新藥都在進行臨床試驗。限于篇幅，在這里我們就不詳細列舉了，符合下面幾種情況之一的患者，都應當關注正在招募的臨床試驗項目：

　　●MET擴增患者，包括初治的患者、已經接受過前線化療等治療的患者，以及接受前線EGFR抑制劑耐藥后出現了MET擴增的患者;

　　●MET外顯子14跳躍突變的患者，已經接受過前線化療等治療;

　　●c-MET過表達的患者，最好是剛確診、尚未接受過治療的患者。

　　符合以上情況的患者，或者希望了解自己是否符合上述標準的患者，都可以咨詢基因藥物匯醫學部獲得幫助，在醫學顧問指導下匹配或申請臨床試驗項目。