奧希替尼耐藥后用什么藥代替,最簡單的1+1就能對抗耐藥嗎?來看看這三位患者的案例吧

　　奧希替尼耐藥后用什么藥代替,最簡單的1+1就能對抗耐藥嗎?來看看這三位患者的案例吧

　　奧希替尼耐藥了!出現什么耐藥突變、就聯合什么靶向藥物，這種思路可行嗎?

　　奧希替尼，最經典的第三代EGFR抑制劑，分別于2015年和2017年獲得了FDA(美國)與NMPA(中國)的上市批準。

　　至今為止，奧希替尼已經成為了EGFR突變的非小細胞肺癌最常用的靶向治療藥物之一。但是隨著奧希替尼應用的普及，很快，另一個問題開始逐漸顯露——奧希替尼耐藥之后，患者該如何治療?

　　在奧希替尼耐藥的案例當中，因EGFR以外的基因突變或其它異常而導致的案例占了很大的比例(接近50%)。這些案例又分為2類：患者不再存在EGFR相關的突變，或者患者在耐藥之后同時存在EGFR與其它基因的突變。

　　這一次，我們主要討論的就是后一種情況——如果患者是因為增加了一些新的基因突變而對奧希替尼耐藥，那么在后續治療當中使用聯合治療的思路，也就是奧希替尼(或其它EGFR抑制劑)與對應靶點的靶向治療藥物的“1+1”方案，是否能夠取得理想的療效呢?

　　基因藥物匯為大家帶來了3個案例

　　案例1:EGFR+MET

　　一位51歲的男性患者，確診為Ⅳ期肺腺癌。在接受奧希替尼治療耐藥后，基因檢測結果顯示為EGFR外顯子19缺失突變、T790M突變，伴隨MET擴增。

　　由于患者T790M突變和MET擴增共存，因此醫生考慮為患者選擇聯合用藥的方案，參與到了臨床試驗當中。使用克唑替尼(250 mg，bid)以及奧希替尼(80 mg，qd)的方案治療，患者在42天復查時實現了部分緩解，肺部病灶縮小了46.5%，咳嗽、咳痰等癥狀明顯改善。

　　患者對奧希替尼耐藥后出現的是MET擴增，使用的方案為奧希替尼+克唑替尼。其中，克唑替尼是一款ALK/ROS1/MET多靶點抑制劑，盡管目前獲批的適應癥主要為ALK及ROS1陽性的非小細胞肺癌，但對于MET異常的患者也有一定的治療效果。

　　此外，臨床上部分對奧希替尼耐藥后出現了MET擴增的患者，也會選擇奧希替尼+沃利替尼(賽沃替尼)或特泊替尼等EGFR+MET抑制劑的聯合用藥方案，同樣有許多獲益案例。

　　案例2:EGFR+NTRK

　　一位50歲的男性，最初確診右肺ⅢA期肺腺癌，并接受了肺葉切除術，基因檢測確認了同時存在EGFR ex19del以及T790M突變。

　　后續患者出現了復發轉移，接受吉非替尼治療后出現胸腔積液，因此改為奧希替尼治療方案。奧希替尼為患者帶來了11個月的無進展生存期。

　　奧希替尼治療進展后，患者的治療方案改為順鉑+培美曲塞+貝伐珠單抗;再次進展后，患者的治療方案改為安羅替尼+多西他賽。

　　三線治療的療效持續了5個月后，患者的疾病再次復發。此時，他接受了二代測序，結果提示了一種新的突變：NTRK1融合突變。

　　經過分析，醫生認為這很可能是患者對于奧希替尼耐藥的原因，于是“對癥下藥”，為患者選擇了奧希替尼+恩曲替尼的聯合方案。結果還比較理想，患者的疾病有所緩解!

　　雖然不如MET擴增常見，但NTRK融合突變也是EGFR突變的患者對于奧希替尼耐藥的可能原因之一。目前臨床上已經獲批的NTRK抑制劑有拉羅替尼和恩曲替尼兩款，在研的藥物非常多，其中部分新藥已經在臨床試驗當中取得了卓越的數據，包括瑞波替尼(TPX-0005)、他雷替尼(AB-106)等等。

　　這個案例當中的患者，最初檢測是已經存在T790M突變，這種突變將導致患者對包括克唑替尼在內的第一代及第二代EGFR抑制劑耐藥。

　　案例3:EGFR+RET

　　一位62歲的女性患者，確診為轉移性肺腺癌(T3N2M1c)，同時經二代測序(NGS)確認了EGFR ex19del突變。

　　患者接受了厄洛替尼一線治療，15個月后進展，并確認了EGFR ex19del與T790M突變共存，二線接受了奧希替尼治療。15個月后患者出現肝轉移，再次進行活檢，基于DNA的檢測結果發現在EGFR ex19del與T790M突變仍然存在的情況下，出現了MDM2擴增與PTEN突變。

　　此時患者已經沒有對應的靶向治療方案可以選擇，因此嘗試了奧希替尼+卡鉑+培美曲塞方案，但因骨髓毒性而停用化療。此時，基于RNA的二代測序結果帶來了新的選擇：患者存在ANK3-RET融合突變。

　　醫生復核了患者在接受奧希替尼治療之前的活檢標本，結果顯示當時患者并沒有ANK3-RET融合，也就是說，RET融合突變是患者在接受奧希替尼治療期間新出現的，極有可能正是患者對于奧希替尼耐藥的原因。

　　因此患者開始接受奧希替尼+普雷西替尼(普拉替尼)方案的聯合治療，期間經歷了一次劑量調整。治療僅1個月，患者的原發病灶開始消退、一個肝轉移病灶消失;又4周后，患者的原發病灶進一步縮小，另一個肝轉移病灶也有了明顯的縮小!

　　患者對于奧希替尼耐藥之后，發現了RET融合突變，使用的是EGFR+RET抑制劑的方案。其中的普雷西替尼(普拉替尼)即BLU-667，是第二款獲得FDA批準用于RET陽性非小細胞肺癌患者的靶向藥物，目前已經在中國上市。

　　"奧希替尼+":聯合方案為患者延長生命

　　除上述3則案例以外，我們還收集了很多相似的患者案例。

　　有患者對奧希替尼耐藥，同時通過二代測序(NGS)檢測到了HER2擴增的耐藥原因，對此醫生給予了阿法替尼+吡咯替尼的方案。這兩款藥物均為EGFR(HER1)/HER2抑制劑，能夠同時針對EGFR突變與HER2擴增，取得了不錯的療效。

　　還有患者對于吉非替尼+安羅替尼(抗EGFR+抗血管)耐藥之后同時檢測到了EGFR L858R突變與HER2擴增，治療方案更換為吉非替尼+吡咯替尼;后續再次耐藥，發現基因突變類型變為EGFR T790M突變與HER2擴增，因此更換為奧希替尼+吡咯替尼方案，同樣也獲得了不錯的療效。

　　“雙抗”，即能夠同時抑制兩個靶點的靶向治療藥物，在奧希替尼耐藥的治療當中也發揮了獨特的潛力，如阿米萬他單抗(Amivantamab-vmjw，Rybrevant，JNJ-6372)這款EGFR/MET雙靶點抑制劑。阿米萬他單抗+拉澤替尼(一款第三代EGFR抑制劑)+化療(卡鉑+培美曲塞，即LACP方案)的組合方案，已經能夠在不限耐藥突變類型的患者當中取得高達50%的緩解率。

　　DAJH-1050766這款在研新藥與第二代ALK抑制劑布加替尼和第四代EGFR抑制劑BPI-361175的結構都具有一定的相似性，因此對于前代ALK抑制劑耐藥的患者、第三代EGFR抑制劑耐藥的患者，以及EGFR/ALK雙突變的患者，都有一定的治療潛力。

　　目前部分用于奧希替尼耐藥患者的臨床試驗項目正在招募受試者，如果大家希望嘗試新藥或新治療方案，可以咨詢基因藥物匯了解臨床試驗項目詳情。如果大家對于現有的治療方案效果不滿意，希望獲得其他權威醫院、權威專家的會診幫助，或者希望了解醫療水平更發達國家對于相同情況的患者所采用的治療方案，也可以咨詢基因藥物匯獲得幫助。

　　奧希替尼耐藥，患者的靶向治療“目錄”就翻到了結尾?當然不是這樣。無數的研究者、醫生都在不斷地書寫，擴充著這份能夠為患者“續命”的“目錄”，開啟一個接續于“奧希替尼時代”之后的“后奧希替尼時代”。

　　我們衷心希望這些新藥臨床試驗能夠取得圓滿的成功，將更多有價值的選擇，送到癌癥患者們的面前。