肺癌EGFR基因突變有哪些亞型,正在招募的EGFR臨床試驗有哪些

　　肺癌EGFR基因突變有哪些亞型,正在招募的EGFR臨床試驗有哪些

　　EGFR抑制劑，對于非小細胞肺癌患者來說有著非同一般的意義。

　　基本上每位患者在確診了非小細胞肺癌、尤其是其中的肺腺癌這個病理分型之后，都會檢測EGFR這個靶點，期待能夠使用EGFR抑制劑這類靶向藥物。部分患者即使檢測結果為陰性，也會“盲試”EGFR抑制劑，其中部分患者也確實能獲益。

　　Q女士確診肺腺癌，經檢測發現了EGFR突變。但不幸的是，她的突變偏偏是那只占15%的、對大部分EGFR抑制劑不敏感的亞型!

　　不幸中的萬幸，Q女士還是得到了一些有效的治療。她的案例很有參考價值，讓我們一起來看一看。

　　不想化療?靶向新藥來"救命"

　　54歲的Q女士，于2017年7月確診了肺腺癌，Ⅳa期(pT1bN0M1a)。她接受了一系列檢查以及手術，術中發現原發病灶位于右肺中葉，侵犯了胸膜、膈肌等部位。

　　術后病例分析提示，Q女士的ALK為陰性，但EGFR檢測回報了陽性的結果，EGFR ex20ins突變，中等豐度。

　　這種突變亞型，對臨床上常用的幾款EGFR抑制劑都不太敏感，療效不理想，通常會選擇化療方案。在患者本人同意的情況下，Q女士開始接受培美曲塞+順鉑+貝伐珠單抗的化療方案治療，用藥4個周期，后培美曲塞維持治療1個周期。治療期間，她的病灶不再增大。

　　但是Q女士沒有遵醫囑隨訪——在接受治療之后的整整一年里，她都沒有按照醫生的要求復查CT!直到2018年8月，Q女士終于接受了一次復查，這個時候的CT掃描結果顯示，她的胸膜有增厚，肺部小結節數量增加。

　　于是Q女士又一次接受了化療，培美曲塞+貝伐珠單抗治療2個周期。但在治療之后，她又一次失訪，仍然沒有遵醫囑復查!

　　直到2019年2月，此時的CT檢查結果顯示Q女士的癌癥可能再次惡化。為了確定此時的基因突變型，Q女士接受了穿刺活檢，通過二代測序(NGS)檢測評估，結果仍然是EGFR ex20ins突變。

　　這一次，醫生參考了美國的NCCN指南建議，為Q女士選擇了第二代EGFR抑制劑阿法替尼。多項臨床試驗的結果認為，對于ex20ins這個亞型，阿法替尼的療效相對較好。

　　終于，Q女士按時隨訪，匯報沒有出現副作用。但僅僅3.2個月以后腫瘤再次進展。

　　參考一些研究數據，醫生為Q女士選擇了另一款第二代EGFR抑制劑，波奇替尼(Poziotinib)。治療期間Q女士的病灶不再增大，療效持續了大約10個月。直到2020年4月，Q女士的疾病再次進展，病灶增大，并且出現了右側胸腔的惡性積液，右肺局部有肺不張。

　　Q女士拒絕接受化療，于是醫生繼續尋找靶向治療方案。這一次，醫生為她選擇的是一款國產的第三代EGFR抑制劑，阿美替尼(Aumolertinib，原名Almonertinib)。這款藥物對于多類EGFR突變亞型都有比較好的治療效果，在Q女士這種情況下，值得一試。

　　治療2個月，Q女士感覺胸悶感開始減輕;治療4.3個月，CT檢查顯示胸腔積液開始減少。這給了Q女士信心。在后續的幾次復查當中，阿美替尼的療效都不錯，病灶沒有再增大!

　　阿美替尼是一款國產第三代EGFR抑制劑。援引相關專家的解讀，從結構上來看，阿美替尼使用環丙基替代了奧希替尼吲哚環上的甲基，因此，這款藥物對于EGFR野生型的選擇性更小(副作用減小)，同時更加親脂、對于血腦屏障的穿透力更強(入腦活性增強，治療腦轉移的效果增強)。

　　而在療效方面，阿美替尼也基本與經典的第三代EGFR抑制劑相當，是一款非常出色的靶向治療藥物。

　　非小細胞肺癌EGFR突變重要亞型

　　Q女士的治療案例，凸顯了突變亞型對于治療效果的巨大影響?；蛩幬飬R帶大家了解一下，EGFR突變常見的亞型，以及其常用治療方案。

　　1、ex19del/L858R

　　EGFR外顯子19缺失(ex19del)以及外顯子21(ex21)L858R突變是以吉非替尼為代表的第一代EGFR抑制劑治療敏感的重要標志，又被稱為EGFR突變當中的“敏感突變”。其中ex19del在所有EGFR突變中約占45%，L858R約占40%，所以也被稱為“常見突變”。

　　對于這部分患者來說，目前指南推薦的首選方案為奧希替尼;除此以外，患者也可以根據實際情況，個性化地選擇厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、達克替尼或吉非替尼+雷莫蘆單抗/貝伐珠單抗等方案。

　　2、T790M

　　當患者接受第一代/第二代EGFR抑制劑治療耐藥后，大約50%~60%的患者能夠檢測到“耐藥突變”T790M突變。這是患者對于第一代/第二代EGFR抑制劑治療不再獲益的主要原因之一，也被稱為“關守突變”。

　　對于這部分患者來說，以奧希替尼為代表的第三代EGFR抑制劑，包括國產的阿美替尼、伏美替尼等，都是良好的選擇。

　　3、C797S

　　如果患者對于第三代EGFR抑制劑耐藥，不論是一線使用時耐藥、還是二線使用時耐藥，都有很大的比例能夠檢測到C797S突變。

　　第三代EGFR抑制劑耐藥后最常見的突變類型，是Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突變，約占所有第三代EGFR抑制劑耐藥患者的20%~40%左右。目前已有的藥物對于此類患者治療效果欠佳，市場需求再次出現空白。

　　4、ex20ins及其它罕見突變

　　除了“常見突變”以外所有的EGFR突變亞型都被叫做“罕見突變”，多數情況下接受現有的EGFR抑制劑治療的效果不理想。不過在所有罕見突變當中，占比接近一半的外顯子20插入突變(ex20ins)也在近期被寫入了指南，有了標準的靶向治療方案。

　　目前已經獲批用于EGFR ex20ins突變的兩款藥物，分別是阿米萬他單抗(Amivantamab，JNJ-6372)和莫博替尼(Mobocertinib，TAK-788)。

　　當然，以上突變并不一定會“教科書般地”單獨存在，許多患者會同時檢測到其中的兩類或多類亞型，也會在耐藥后同時存在敏感突變與耐藥突變，如ex19del與C797S共存。這些患者的治療，相比起單一突變的患者來說，要更加復雜一些。

　　ex20ins:困擾眾多患者的"難治突變"

　　在罕見EGFR突變當中，大約50%左右(部分統計研究結果)為EGFR外顯子20插入(ex20ins)突變。

　　以ex20ins突變為例。這部分突變的患者接受阿法替尼(一款第二代EGFR抑制劑)治療，僅有8.7%能夠達到緩解，患者也僅能保持約2.7個月的無進展生存;中國的現實世界研究結果也顯示，患者接受各代EGFR抑制劑治療的療效僅能持續約2.9個月，甚至不如化療的6.4個月。對于超過半數的ex20ins患者來說，靶向治療方案的效果，僅僅是“續命”了兩個多月。

　　事實上，ex20ins并非僅僅是部分EGFR突變患者的“難題”，同時也是部分HER2突變患者所面臨的困擾。EGFR又名HER1，與HER2同屬于HER家族，兩者的結構有一定的相似之處，因此，部分靶向治療藥物能夠同時用于治療EGFR ex20ins與HER2 ex20ins突變的癌癥。

　　總體而言，EGFR與HER2 ex20ins突變的患者，在非小細胞肺癌患者當中約占4%左右。這部分患者的治療需求不容忽視，仍在等待一款合適的藥物。

　　多項EGFR臨床試驗正在招募

　　1、已上市的ex20ins抑制劑:莫博替尼

　　莫博替尼(Mobocertinib，TAK-788)是第二款獲批用于EGFR外顯子20插入(ex20ins)突變患者的靶向治療藥物，于2021年9月15日獲得FDA的批準。

　　莫博替尼治療已經接受過鉑類化療且疾病進展的EGFR ex20ins突變非小細胞肺癌患者，整體緩解率為28%，中位緩解持續時間17.5個月，中位無進展生存期為7.3個月，中位總生存期24.0個月。

　　這個生存期，遠遠超過了既往化療方案的數據!

　　臨床試驗納入標準(節選)

　　1)患者年齡≥18歲，男性或女性患者;

　　2)ECOG評分0~1分，具備充分的器官功能;

　　3)預計生存期≥3個月;

　　4)組織學或細胞學證實的不適合針對性治療的局部晚期、復發性或轉移性(Ⅳ 期)非鱗狀細胞非小細胞肺癌，EGFR外顯子20插入突變;

　　5)詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

　　2、第三代EGFR抑制劑:伏美替尼

　　來自中國的伏美替尼是一款療效非常出色的第三代EGFR抑制劑。與經典的同類藥物奧希替尼一樣，伏美替尼已經完成了二線治療(EGFR T790M突變患者的治療)、一線治療(與第一代EGFR抑制劑吉非替尼頭對頭)兩項臨床試驗，均取得了非常出色的療效數據。同時，在ex20ins這個適應癥上，伏美替尼還取得了比奧希替尼更出色的數據!

　　在ESMO大會上，伏美替尼曾經公布過一項針對ex20ins的療效數據，令人眼前一亮。

　　隊列1的10例患者，都已經接受了至少1次評估，截至2021年4月30日，中位治療時間目前是3.5個月，其中7例患者已經達到了臨床部分緩解，也就是說當前的臨床緩解率是70%!其中5例患者的緩解已經得到了確認，2例患者正在等待進一步的確認。

　　所有10例患者都觀察到了靶病灶的縮小，比例從3%到72.3%不等，當前的疾病控制率高達100%!

　　作為初步研究結果，這個70%和100%可以說是相當的令人鼓舞。而同樣為第三代EGFR抑制劑的奧希替尼，為了“攻克”EGFR ex20ins這個難治突變，嘗試過包括劑量翻倍等多種方案，療效也只是平平(高劑量奧希替尼治療EGFR ex20ins突變患者，整體緩解率約24%~28%)，不良事件發生率卻明顯提升(腹瀉最常見，發生率>70%)，患者耐受性不佳。這一組數據也意味著，在這個適應癥上，伏美替尼完全有望超越奧希替尼!

　　當然，由于目前公開的僅為小樣本的試驗結果，因此我們更多地是在期待這款藥物的潛力，并期待進一步的試驗數據公開。

　　臨床試驗納入標準(節選)

　　1)患者年齡≥18歲，男性或女性;

　　2)篩查時患者ECOG評分0~1分，具備充分的器官功能;

　　3)預計生存期>12周;

　　4)經組織或細胞學病理確診的原發性非小細胞肺癌(NSCLC)，且組織學類型主要是非鱗狀細胞，經實驗室檢測證實EGFR外顯子20插入突變陽性;

　　5)若患者已經接受過針對晚期或轉移性疾病的抗腫瘤治療，應已經確定為影像學進展;

　　若患者為初治患者，應在首次用藥前未經過任何系統性抗腫瘤治療，且不適合手術或放療;若有輔助或新輔助治療，完成時間距離首次疾病進展的時間>6個月;

　　6)詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

　　3、難治突變新藥:JMT101

　　JMT101是一款由我國藥企自主研發的EGFR-TKI藥物，數據進行相關結構優化的第二代抗體藥物，對糖基化末端進行了相關修飾，相比經典的西妥昔單抗，藥物親和力提高了近6倍，抗腫瘤活性明顯提升。

　　目前，這種藥物在結直腸癌的治療中已經取得了比較理想的試驗數據，根據2020年ASCO上公布的數據，接受JMT101聯合聯合mFOLFOX6治療的患者，客觀緩解率達到57.1%，疾病控制率更是達到了100%。

　　臨床試驗納入標準(節選)

　　1)患者年齡≥18歲，性別不限;

　　2)ECOG評分0~1分，具備充分的器官功能;

　　3)預計生存期≥3個月;

　　4)經組織或細胞學病理確診的ⅢB~Ⅳ期非小細胞肺癌(NSCLC)，不適合進行根治性手術或放療，且證實攜帶EGFR 外顯子20插入突變(包括重復突變)，既往至少接受過局部晚期或轉移性疾病的含鉑化療失敗(治療期間或之后疾病進展，或毒性不耐受)，無論是否聯合免疫檢查點抑制劑或貝伐珠單抗等抗血管生成藥物;

　　5)若既往接受過新輔助或輔助化療，治療期間或治療結束后6個月內復發或轉移者亦可入組;

　　6)詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

　　4、國研新一代EGFR抑制劑:福沃替尼

　　福沃替尼(FWD1509)是一款口服的小分子EGFR不可逆抑制劑，可強效抑制各類EGFR ex20ins突變，并且對EGFR常見突變(ex19del、L858R)和耐藥突變(T790M)均有較強抑制活性，同時對野生型EGFR抑制活性較低，具有較好的安全治療窗口。

　　另外，福沃替尼能夠高效地透過血腦屏障，具有良好的治療腦轉移病灶的潛力。

　　目前的臨床前研究當中，福沃替尼展現出了良好的安全性、抗腫瘤療效，是非常有潛力的新一代EGFR抑制劑。

　　臨床試驗納入標準(節選)

　　1)非小細胞肺癌;

　　2)具有EGFR ex20ins/HER2 ex20ins或其它EGFR突變;

　　3)具有至少一個可測量病灶;

　　4)ECOG評分0~1分;

　　5)化療失敗/不耐受/耐藥患者;

　　6)詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

　　5、國研第三代EGFR抑制劑:PLB1004

　　PLB1004屬于第三代的EGFR抑制劑，在二線治療EGFR突變非小細胞肺癌，以及治療EGFR ex20ins突變非小細胞肺癌的適應癥上，都有良好的潛力。這款藥物在2019年獲得了新藥研究申請，并在2020年獲得了臨床試驗默許，開始進行治療非小細胞肺癌的臨床試驗

　　臨床試驗納入標準(節選)

　　1)非小細胞肺癌;

　　2)具有EGFR ex20ins或HER2 ex20ins突變，經過標準治療后疾病進展;

　　3)ECOG評分為0~2分;

　　4)至少有一個可測量病灶;

　　5)詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

　　6、1~3代耐藥同樣有希望獲益-HTMC0503片

　　HTMC0503片對于EGFR罕見突變(ex20ins、G719X、S768I、L861Q)以及HER2 ex20ins都有一定的治療潛力。這一藥物的試驗特點在于，即使患者對于現有的1~3代EGFR抑制劑耐藥，也同樣有希望獲益。

　　臨床試驗納入標準(節選)

　　1)患者年齡≥18歲，且<75歲，男女不限;

　　2)ECOG評分0~1分，具備充分的器官功能;

　　3)預計生存期≥12周;

　　4)組織學或細胞學確認的晚期惡性實體腫瘤患者(優先納入晚期非小細胞肺癌EGFR突變陽性包括 外顯子20插入突變、外顯子18 G719X突變、外顯子19缺失，外顯子21 L858R或L861Q突變，外顯子20 S768I或T790M，及HER2外顯子20突變陽性)，經標準治療失敗，或無標準治療方案，或現階段不適用標準治療者，或因任何原因無法接受標準治療者;

　　5)接受過至少一線但不超過三線的系統性治療(需其中任意一線含鉑化療后進展或不能耐受);

　　6)詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

　　重點提示

　　1、正在接受治療、且對于現有方案獲益的患者，通常不建議盲目參加臨床試驗項目，但您可以聯系我們提前了解;

　　2、部分不適合參與相關臨床試驗項目的患者可能需要考慮其它臨床試驗方案，您可以咨詢基因藥物匯，我們會在詳細了解您的治療經過之后，協助您選擇下一步方案。