2022年7大鉆石靶點的結直腸癌靶向治療最新進展

　　2022年7大鉆石靶點的結直腸癌靶向治療最新進展

　　精準醫學已經給無數晚期結直腸癌患者帶來生存奇跡!

　　結直腸癌已成為暨乳腺癌、肺癌后，全球第三大常見癌癥。一旦確診，早期患者首選的治療方案是手術，而中晚期結直腸癌最常用的方式是藥物治療。10年前，晚期結直腸癌一旦化療失敗，生命等于進入倒計時，隨著基因組測試和精準癌癥藥物的開發，晚期結直腸癌的生存時間由之前的不到一年提升至3年，并且有20%的患者可以生存5年甚至更長的時間。

　　2022年，結直腸癌的7大“鉆石”靶點取得了重大突破，全球腫瘤醫生網醫學部為加大整理了最新藥物進展供大家參考。

　　一、結直腸癌EGFR靶向藥

　　表皮生長因子受體 (EGFR)發生在約10%的結腸癌中，最常見于左側。

　　西妥昔單抗和帕尼單抗分別于2004年和2006年被FDA正式批準用于治療晚期結直腸癌。

　　二、結直腸癌BRAF V600E靶向藥

　　7-10% 的結腸癌患者攜帶 BRAF V600E 突變。BRAF V600E 突變屬于 BRAF 激活突變，是 BRAF 比例最高的變異形式。

　　具有獨特的臨床特征：

　　主要出現在右半結腸;

　　dMMR比例高，達到20%;

　　BRAF V600E突變預后差;

　　具有BRAF突變基因的患者通常預后較差，一些新的精確抗癌藥物已被證明可以使生存時間加倍。

　　2020年4月，FDA已經批準Braftovi®(encorafenib，康奈非尼)和Erbitux®(cetuximab，西妥昔單抗)聯合用藥方案(Braftovi二藥方案)，用于治療攜帶BRAF V600E突變的轉移性結直腸癌(mCRC)患者。這是目前BRAF基因突變mCRC患者的首個也是唯一一款靶向療法。

　　三、結直腸癌HER2擴增靶向藥

　　據統計，在3%~5%的晚期或轉移性結直腸癌患者中發現HER2擴增或過表達，更容易出現在左側或者右側的腫瘤中。而針對HER2這一靶點目前還沒有專門針對轉移性結直腸癌患者的方案獲得批準。

　　今年我們終于迎來好消息!2022年9月20日，FDA授予全新組合療法tucatinib (圖卡替尼)聯合曲妥珠單抗優先審批，治療HER2 陽性結直腸癌 (CRC) 成人患者，監管機構將在 2023 年 1 月 19 日之前做出決定，這意味著，如果一切順利，HER+結直腸癌的首款靶向治療方案將在明年初獲批上市!

　　臨床數據顯示：在84名接受圖卡替尼聯合曲妥珠單抗治療組，確認的客觀緩解率(ORR)為38.1%，這意味著，這些多種治療方案失敗的患者接受了全新的組合方案治療后，竟然有近40%的患者腫瘤顯著縮小30%以上甚至消失!

　　好消息是，在等待全新藥物獲批的同時，國內針對HER2實體瘤的新藥也正在進行臨床實驗，做了基因檢測的病友可以拿出報告看看，一旦存在HER2陽性，可以馬上聯系全球腫瘤醫生網醫學部申請是否有機會接受新藥治療，看不懂的病友也可以致電全球腫瘤醫生網醫學部解讀報告。

　　四、結直腸癌KRAS靶向藥

　　KRAS突變是最致命的癌癥生長和發展的初始驅動遺傳因子之一。表現出這種突變的患者通常預后較差，并且對護理標準治療的抵抗力很差。據統計，KRAS基因突變出現在近，30-40%的結腸癌中，至今沒有獲批的靶向治療方案。

　　需要大家注意的是，KRAS 突變或 NRAS 突變的患者不應使用西妥昔單抗或者帕尼單抗，可能對整體療效產生負面影響。

　　2022年，一款全新的KRAS抑制劑Adagrasib(MRTX849)給結直腸癌患者帶來了曙光!在最新公布的數據顯示，單獨使用MRTX849能達到87%的客觀緩解率，而聯合靶向藥物西妥昔單抗后能達到更強的抗癌效果，100%的患者病情穩定或腫瘤出現不同程度的縮小!

　　更值得振奮的是，這款美國的抗癌“特藥”將同步在中國開啟臨床試驗，加快在中國的上市步伐，這意味著中國KRAS患者終于等到了希望!

　　注：做了基因檢測的病友可以拿出報告看看一旦存在KRAS突變，可以馬上聯系全球腫瘤醫生網醫學部看看是否有機會接受國內新藥治療，看不懂的病友也可以致電全球腫瘤醫生網醫學部解讀報告。

　　五、結直腸癌NTRK靶向藥

　　約1~5%的結腸癌患者出現NTRK融合，尤其是MSI-H的患者，出現NTRK融合的頻率更高，建議進行NGS檢測。

　　目前，FDA已經批準了拉羅替尼和恩曲替尼用于NTRK融合陽性的實體瘤患者，并且這兩款明星藥均已在2022年登陸中國。

　　2022年ESMO世界胃腸癌大會上發表了首個不限癌種的靶向藥拉羅替尼最新的長期數據。

　　結果顯示：值得一提的是，在19名結直腸癌患者中，總緩解率 (ORR) 高達47%，完全緩解率(CR)為5%，這意味著近一半的結直腸癌患者病灶顯著縮小甚至消失。此外還有42%的患者病情穩定，疾病控制率達到了89%!

　　六、結直腸癌VEGF靶向藥

　　腫瘤組織的增生需要在其周邊形成大量新的血管來運輸氧氣和營養。這一過程通過腫瘤通過人血管內皮生長因子(EGFR)來實現，抗血管生成藥物就是抑制人血管內皮生長因子的活性，進而抑制腫瘤的增生。

　　目前已獲批的可用于結直腸癌的抗血管生成藥物有：貝伐單抗，瑞戈非尼，阿柏西普，雷莫蘆單抗，呋喹替尼。

　　七、結直腸癌MSI靶向藥

　　MSI-H/dMMR是第一個預測mCRC免疫治療效果的生物標志物。預后優劣順序：MSI-H 且 BRAF 野生型>MSI-H 且 BRAF 突變型>MSS 且 BRAF 野生型>MSS 且 BRAF 突變型。

　　MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌

　　微衛星不穩定性高(MSI-H)是預后良好的因素，而 MSI-H 的結直腸癌中 BRAF 突變率約 50%。

　　免疫檢查點抑制劑是 MSI-H 的有效治療方式。目前可以應用于 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫檢查點抑制劑有派姆單抗、納武單抗及易普利單抗。

　　MSS結直腸癌

　　95%的結直腸癌患者都是MSS型，這類患者往往對免疫治療的效果不佳，臨床迫切需要更加有效的治療方案。

　　寫給結直腸癌患者的話

　　進入靶向治療時代，每個患有結直腸癌的患者都應該通過MSI檢測、RAS和BRAF的突變分析，并且盡可能進行HER2擴增，NTRK等基因的檢測，基因檢測(NGS)將納入大多數患者的初步檢查標標準，大家可以致電全球腫瘤醫生網醫學部解讀基因檢測報告匹配新藥。

　　我們生活在結直腸癌治療的分子革命中，我們已經了解了很多關于結腸癌的分子遺傳學以及如何將它轉化臨床治療決策。未來還將有更多。