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M7824臨床試驗,Bintrafusp Alfa單藥治療用于鉑類藥物經治的II期宮頸癌臨床試驗招募研究
1、試驗目的
研究的主要目的是根據 ORR 評價 bintrafusp alfa 的臨床有效性。
關鍵次要目的是安全性、DOR、持久緩解率(DRR)、PFS 和 OS。同時根據 PD-L1 的表達情況，回顧性評價 bintrafusp alfa 的臨床有效性。
關鍵探索性目的是基于特定的生物標志物，包括 HPV 和微衛星不穩定性(MSI)狀態評價臨床有效性。
2、試驗設計
試驗分類：安全性和有效性
試驗分期：II 期
設計類型：單臂試驗
隨機化：非隨機化
盲法：開放
試驗范圍：國際多中心試驗
3、受試者信息
年齡：18 歲(最小年齡)至無上限(最大年齡)
性別：女
健康受試者：無
入選標準
1.在簽署知情同意書時≥18 歲。在日本，如果參加者≥18 歲但<20 歲，則除了參加者書面知情同意書外，還應提供其父母或監護人的書面知情同意書。
2.組織學證實患有晚期不可切除和/或轉移性宮頸癌(鱗狀細胞癌、腺癌、腺鱗狀細胞癌)，且在既往含鉑化療期間或之后出現疾病進展：
a. 既往含鉑化療可為針對轉移性疾病的系統性治療或為輔助或新輔助治療。既往系統性治療的線數沒有限制。
b.不耐受或不符合含鉑化療資格的參加者也具有研究資格。在入選研究時仍然必須符合所有其他入選/排除標準(例如，實驗室檢查結果)。
c. 參加者必須未接受過檢查點抑制劑治療。
3.篩選時根據 RECIST 1.1 具有中樞神經系統以外的可測量疾病。中樞神經系統以外的可測量疾病證據必須在治療開始前得到IRC的證實。中樞神經系統內的 NB 病灶僅被視為非靶病灶。無論先前是否接受過放療，病灶可被認為是可測量。靶病灶最好選自未接受過照射的區域，或看來未照射過的區域，如有必要，靶病灶可選自評估者認為已照射過的區域或看來已照射過的區域。
4.在入組前的篩選期間，必須采集腫瘤組織的存檔樣本或新獲得的(首選)腫瘤病灶的針芯或切除活檢樣本。細針抽吸活檢材料不可接受。根據實驗室手冊，腫瘤樣本必須適用于生物標志物評估。如果參加者在采集歸檔組織樣本后接受局部治療(即，放射治療或放化療)，則需要在入組研究之前采集新的可接受活檢樣本。
5.入組研究和 bintrafusp alfa 治療第 1 天時，美國東部腫瘤協作組(ECOG)PS 評分為 0 至 1。
6.根據研究者的判斷，預期壽命≥ 12 周。
7.充分的器官功能：
a. 具有充分的造血功能，定義為中性粒細胞絕對計數(ANC)≥1.5 × 109/L，血小 板計數≥100 × 109/L和血紅蛋白(Hgb)≥9 g/dL。
b. 具有充分的肝臟功能，定義為總膽紅素水平≤正常范圍上限(ULN)、天冬氨酸 氨基轉移酶(AST)水平和丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平≤ 1.5 × ULN。對于 腫瘤累及肝臟的參加者，可接受 AST ≤ 5.0 × ULN，ALT ≤5.0 × ULN 和膽紅素≤3.0 × ULN。
c. 具有充分的腎臟功能，定義為肌酐≤1.5×ULN 或對于肌酐>1.5× ULN 的參加者，計算肌酐清除率(CrCL)≥ 30 mL/min(也可使用腎小球濾過率)。 注：應基于機構標準計算 CrCL。如果未提供本地指南，則應使用Cockcroft-Gault 方法計算 CrCL。 CrCL =([140-年齡] × 體重[kg] × [0.85，僅對于女性]) /(72 × 肌酐)。
d. 具有充分的凝血功能，定義為國際標準化比值(INR)或凝血酶原時間(PT)≤1.5× ULN，除非參加者接受抗凝血藥物治療，以及活化部分凝血活酶時間 (aPTT)≤ 1.5 × ULN，除非參與者接受抗凝血藥物治療。
8.如果符合下列標準(FDA 關于癌癥臨床試驗資格標準的指南，2019 年 3 月)，已知 HIV 感染參加者一般有資格參加研究：
a.有臨床指征的患者必須穩定接受抗逆轉錄病毒治療(ART)至少 4周，并同意 遵醫囑進行 ART 治療。如無臨床指征，請咨詢研究醫學監查員。
b. HIV 感染參加者不應有任何證據證明存在可能阻礙ART療效的多藥耐藥。
c. 篩選時HIV病毒載量<400 拷貝/mL。
d. CD4 T-細胞(CD4 )計數≥ 350 個細胞/μL。
e. 對于在過去 12 個月內有 AIDS 定義的機會感染史的患者，只有在與研究醫學監查員討論并達成一致意見后，患者才有資格入選。
f. 如果需要預防性抗菌藥物治療，經與研究醫學監查員討論同意后，患者仍可被視為合格。
9.如果符合下列標準(FDA 關于癌癥臨床試驗資格標準的指南，2019 年 3 月)，乙型肝炎病毒(HBV)和/或丙型肝炎病毒(HCV)感染參加者一般有資格參加研究：
a. 有慢性 HBV 感染血清學證據的患者，其 HBV 病毒載量必須低于定量限值，并接受穩定劑量的抗病毒治療。
b. 有 HCV 感染史的患者應完成抗病毒治療，并要求 HCV 病毒載量低于定量限值。
c. 并行接受 HCV 治療的患者HCV 病毒載量應低于定量限值。
10.對于非妊娠或哺乳期的女性參加者，如果符合以下至少一種條件，即有資格參加本研究：
● 并非育齡期女性(WOCBP) 或者
● 如果為 WOCBP，應在以下期間使用高效避孕方法(即附錄3中描述的年失敗率<1%的方法，首選使用者依賴性較低的方法)：
● 首次研究干預給藥前，如果使用激素避孕法：
● 需完成至少一個 4 周口服避孕藥給藥周期，并且已開始月經周期 或者
● 使用長效避孕藥或延長周期口服避孕藥達至少 28 天，并且高靈敏度測定結果記錄為妊娠陰性。
● 在干預期間
● 研究干預期后(即末次研究干預給藥后)至少 2 個月。 研究者應在首次研究干預給藥前評價避孕方法的效果。首次研究干預給藥前 24小時內，血清或高靈敏度尿妊娠試驗(按當地法規要求)結果為陰性。如果尿妊娠試驗不能確認為陰性(例如結果不確定)，則需進行血清妊娠檢測。 有關研究干預期間和之后的其他妊娠檢測要求，參見第 8.2.4 節。 研究者負責審查病史、月經史和近期的性活動，以降低將早期妊娠未檢出的女性入選本研究的風險。
11.有能力按附錄 2 所述簽署知情同意書，其中包括遵循知情同意書(ICF)和本方案中所列出的要求和限制條件。
排除標準
1.具有導致臨床癥狀的活動性中樞神經系統(CNS)轉移或需要治療干預的轉移參加 者被排除出研究。具有 CNS 轉移治療史(通過手術或放療)的參加者不符合研究 條件，除非已完全從治療中
恢復，至少 4 周內無進展記錄，且在研究治療開始前至少 7 天內未使用類固醇?；€時 CNS 的 NB 病灶必須僅評估為非靶病灶。
2. 有間質性肺病或肺炎病史，需要口服或 IV 類固醇治療。
3. 接受任何器官移植，包括同種異體干細胞移植，但無需免疫抑制的移植(例如角膜移植，毛發移植)除外。
4. 最近 3 年內的既往惡性腫瘤疾病史(除了本研究中評估的靶向惡性腫瘤之外)，除外：
a. 對于具有淺表性/非侵襲性膀胱癌、或基底細胞或鱗狀細胞原位癌病史的參加者，如果既往接受根治性治療，則無需從研究中剔除。
b. 內窺鏡下切除局限在粘膜層(食道、胃部和結腸直腸)的早期胃腸道(GI)癌 癥，且>1 年內未復發的患者允許參加研究。
c. 對于接受根治性治療的其他局部惡性腫瘤參加者(例如，非浸潤性乳腺癌[導管原位癌])，應當與醫學監查員進行討論。如果對非宮頸癌復發有任何顧慮，可能需要入組前進行進一步的活檢/評估。 與這些標準有關的任何問題均應與醫學監查員討論。
5. 存在重大急性或慢性感染，包括但不限于：
a. 存在活動性結核病的參加者(具有暴露史或結核病試驗陽性;加上存在臨床癥狀、體格檢查結果或影像學表現)。
b. 患有需要全身治療的活動性細菌或真菌感染(如果還存在其他指征，與醫學監 查員討論替代治療方案)。
6. 在接受免疫刺激藥物時可能惡化的活動性自身免疫性疾病，除外：
a. 患有不需要免疫抑制治療的 1 型糖尿病、白癜風、脫發、銀屑病、甲狀腺功能減退或亢進的參加者可合格參加研究。
b. 對于需要接受皮質類固醇激素替代治療的參加者，如果類固醇給藥只是出于激 素替代目的，且每日的給藥劑量≤10 mg 潑尼松或等效藥物，則符合研究資格。
c. 采用可產生最小程度全身暴露量的給藥途徑(外用、鼻內、眼內或吸入)給予類固醇以治療其他疾病的參加者符合研究資格。
7. 已知對試驗藥品(bintrafusp alfa)或制劑的任何成分存在重度超敏反應(根據美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準5.0 版[NCI-CTCAE v5.0]判定為≥ 3 級)，具有速發型過敏反應病史，或具有近期(5 個月內)無法控制的哮喘病史。
8. 持續存在的>1 級 NCI-CTCAE 5.0 既往治療相關毒性(脫發和白癜風除外)，但≤2 級的感覺神經病變可以接受。
9. 具有臨床意義的心血管/腦血管疾病，包括：腦血管意外/卒中(入組前<6 個月)、 心肌梗死(入組前<6 個月)、不穩定型心絞痛、充血性心力衰竭(≥紐約心臟病協會分級 II 級)或嚴重心律失常。研究者認為有出血傾向病史或近期發生大出血事件，對于研究藥物治療風險較高的參加者也被排除在外。
10. 患有嚴重和/或臨床相關的急性或慢性疾病，研究者認為這些疾病可能損害參加者對研究耐受程度或持續參加研究程序的能力。
11. 既往已接受過針對癌癥的任何其他免疫治療或檢查點抑制劑治療，如抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4 或任何其他免疫調節 mAb(例如，針對 T 細胞協同刺激、檢查點通路或免疫抑制通路的任何其他抗體或藥物[例如，TGF-β])。
12. 接受禁用藥物合并治療(參見第 6.5.2 節)。
13. 在研究干預開始前 7 天內接受過免疫抑制劑全身治療;或在研究干預開始前 28 天內使用任何試驗藥物。
14. 在研究干預首次給藥前 30 天內已接種或將接種活疫苗。允許接種不包含活病毒的季節性流感疫苗。
15. 在 bintrafusp alfa 治療開始前 4 周內參加者接受過化療、放療(采用正常器官保留技術進行的姑息放療除外)或生物療法(如抗體)，或 4 周內參加者接受小分子治療或研究藥物治療或尚未從此類治療的副作用(除了脫發或潛在的神經病變以外)中恢復。
16. 在研究干預開始給藥前 28 天內進行過大手術(例如，診斷性活檢不視為大手術)。
17. 妊娠期或哺乳期女性。
18. 已知酒精或藥物濫用。
研究者信息
1、主要研究者信息
姓名：吳小華
學位：醫學博士
職稱：主任醫師
單位名稱：復旦大學附屬腫瘤醫院
2、各參加機構信息
| 序號 | 機構名稱 | (主要)研究者 | 國家 | ?。ㄖ荩?城市 |
| 1 | 復旦大學附屬腫瘤醫院 | 吳小華 | 中國 | 上海市 -上海市 |
| 2 | 重慶市腫瘤醫院 | 周琦 | 中國 | 重慶市 -重慶市 |
| 3 | 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院 | 李貴玲 | 中國 | 湖北省 -武漢市 |
| 4 | 中山大學腫瘤防治中心 | 劉繼紅 | 中國 | 廣東省 -廣州市 |
| 5 | 浙江腫瘤醫院 | 朱筧青 | 中國 | 浙江省 -杭州市 |
| 6 | 河南省腫瘤醫院 | 王莉 | 中國 | 河南省 -鄭州市 |
| 7 | 安徽省立醫院 | 趙衛東 | 中國 | 安徽省 -合肥市 |
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