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JS001臨床試驗,特瑞普利單抗聯合貝伐珠單抗對比索拉非尼治療晚期一線肝癌的III期研究
1、試驗目的
比較特瑞普利單抗聯合貝伐珠單抗與索拉非尼一線治療晚期肝細胞癌的總生存期(OS) 及由獨立影像評審委員會根據 RECIST v1.1 標準評估的無進展生存期(PFS)。
2、試驗設計
試驗分類：安全性和有效性
試驗分期：III 期
設計類型：平行分組
隨機化：隨機化
盲法：開放
試驗范圍：國內試驗
3、受試者信息
年齡：18 歲(最小年齡)至 70 歲(最大年齡)
性別：男+女
健康受試者：無
入選標準
1.年齡 18 歲-70 歲(含)，男、女不限
2.經病理組織學檢查或《原發性肝癌診療規范(2017 年版)》診斷為 HCC
3.按照巴塞羅那臨床肝癌分期(BCLC 分期)，確定為的 B 期(中期)或 C 期(晚期)的 HCC。如果是 B 期，患者必須是不適合手術和/或局部治療，或者手術和/或局部治療后出現疾病進展，或者患者拒絕手術和/或局部治療(必須特別說明和簽字)
4.既往未接受過任何針對 HCC 的系統治療(主要包括系統化療、抗血管治療、分子靶向治療和含 CTLA-4、PD-1/PD-L1 單抗的免疫治療)
5.根據 RECISTv1.1 標準，具有≥ 1 個可測量的病灶。要求：所選擇的靶病灶，之前未曾接受過局部治療，或選擇的靶病灶位于既往局部治療區域，后來通過影像學檢查且確定為 PD
6.Child-Pugh 肝功能分級為 A 級，且無肝性腦病史
7.ECOG(美國東部腫瘤協作組)體力狀況評分(PS)為 0～1 分
8.預期生存期≥12 周
9.主要器官功能符合下列要求 ：要求篩查前 14 天內未曾輸血、未使用造血刺激因子(包括 G-CSF、GM-CSF 、EPO 和 TPO 等)和輸注人體白蛋白制劑：
中性粒細胞絕對計數≥1.5×109/L;
血小板計數≥ 80×109/L; 血紅蛋白≥ 90 g/L;
血清白蛋白≥ 29g/L;
血清總膽紅素≤1.5×正常范圍上限(ULN);
丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)≤ 5×ULN;
血清肌酐(Cr)≤1.5×ULN 或 Cr 清除率≥40 mL/min(采用Cockcroft-Gault 公式計算);國際標準化比率(INR)≤2 或凝血酶原時間(PT)超過正常范圍上限≤6 秒;
尿蛋白< 2+(若尿蛋白≥2+，應進行 24 小時(h)尿蛋白定量，24h 尿蛋白定量<1.0g者可以入組)。
10.如果 HBsAg(+)和/或 HBcAb(+)，要求 HBV DNA 必須< 500 IU/mL(若當地中心最低可測值下限高于 500IU/mL，在與申辦方進行討論之后，根據具體情況決定可否入組)，且在研究期間全程繼續接受已經采用的有效抗 HBV 治療，或開始全程使用恩替卡韋或替諾福韋。排除同時感染 HBV 和 HCV。有 HCV 感染病史但 HCV RNA的 PCR 結果為陰性的患者可認為未感染 HCV
11.育齡期婦女患者，必須在隨機前 7 天內進行血妊娠試驗，結果為陰性，且同意在試驗期間和末次給予試驗藥物后 60 天內采用可靠有效的方法避孕。對于伴侶為育齡期婦女的男性患者，必須同意在試驗期間和末次給予試驗藥物后 60 天內采用可靠有效的方法避孕
12.患者自愿參加，充分知情同意，簽署書面知情同意書，且依從性好
排除標準
1.已知為膽管細胞癌(ICC)或混合型肝癌、肉瘤樣肝癌以及肝纖維板層癌
2. 5 年內曾罹患除 HCC 之外的惡性腫瘤;但是研究治愈的局限性腫瘤除外，包括宮頸原位癌、皮膚基底細胞癌和前列腺原位癌等
3. 在隨機前 4 周內，曾接受肝臟的手術和/或針對 HCC 的局部治療或試驗用藥物治療;在隨機前 2 周內，對骨轉移病灶進行過姑息性放療。既往治療引起的毒性反應(脫發除外)未恢復至≤1 級(NCI-CTC AE v 5.0)。 在隨機前 2 周內接受過具有抗肝癌作用的中藥制劑
4. 篩 選 時存在未 控制 的心 包積 液、未控制的胸腔積液或臨床上明顯的 中度 腹腔積液，定義為達 到以下標 準 ：篩選時 ，具有 臨床 癥狀 和 體格檢查 可檢測到 胸 、 腹腔積液 或 在篩選過程 中， 胸 、 腹腔積液需要 進行 穿刺抽液 和 或腔內給藥治療
5. 在隨機前 6 個月內有消化道出血病史;有門靜脈高壓患者，研究者認為出血風險高的患者(包括有出血風險的中重度食管胃底靜脈曲張，局部活動性消化道潰瘍以及持續大便隱血陽性)，需要進行胃鏡檢查，排除有“紅色征”的患者。如果胃鏡檢查歷史有“紅色征”，需排除入組
6. 目前患有≥3 級(NCI-CTC AE v5.0)胃腸道或非胃腸道瘺管
7. 門靜脈主干癌栓(Vp4)，或下腔靜脈癌栓需排除入組。但有門靜脈主干癌栓，但對側門靜脈分支通暢者，可允許入組
8. 校正的 QT 間期(QTc)>480ms(使用 Fridericia 方法計算，若QTc 異常， 可間隔 2 分鐘連續檢測 3 次，取其平均值)。 藥物難以控制的高血壓(收縮壓(BP)≥150 mmHg 和/或舒張壓≥100mmHg)(基于≥2 次測量獲得的≥3 個 BP 讀數的平均值)。既往曾經發生高血壓危象或高血壓腦病。
9. 具有重大 出 凝血障礙 或 其他 明顯的出血傾向 證據：在隨機前 2 周內出現任何原因的臨床顯著的咯血或腫瘤出血;在隨機前 6 個月內發生過血栓形成或栓塞事件;在隨機前 2 周內使用出于治療目的的抗凝治療(低分子量肝素治療除外); 需要接受抗血小板治療。 當前或近期(在隨機前 10 天)使用過阿司匹林(>325 mg/d)、氯吡格雷(> 75 mg/d)或使用雙嘧達莫、噻氯匹定或西洛他唑進行治療。 轉移病灶侵犯大血管，呼吸道或中縱隔，且有明顯出血風險的患者。
10. 在隨機前 4 周內接受過中大型手術治療，但是不包括診斷性活檢
11. 已有中樞神經系統轉移
12. 患有嚴重的未愈合傷口、活動期潰瘍以及未經治療的骨折
13. 在隨機前 30 天內接種過活疫苗。
14. 在過去 2 年內，患有需要全身性治療的活動性自身免疫疾病(即免疫調節藥物、皮質激素類藥物或免疫抑制性藥物);但是替代治療(如甲狀腺素、胰島素或因腎上腺或垂體功能不全而接受的生理性皮質類固醇替代治療)不被視作全身治療，允許使用和入組
15. 曾患有明確的間質性肺病或非感染性肺炎的病史，除非是局部放療引起;有活動性結核病史
16. 在篩選時需要使用全身性抗菌、抗真菌或抗病毒治療的任何嚴重的急、慢性感染，不包括病毒性肝炎
17. 已知有人類免疫缺陷病毒(HIV)感染病史
18. 既往接受過同種異體干細胞或實體器官移植
19. 不能吞咽藥片、吸收不良綜合癥或任何影響胃腸吸收的狀況
20. 已知對任何單克隆抗體、抗血管生成靶向藥物有嚴重過敏史
研究者信息
1、主要研究者信息
| 姓名 | 學位 | 職稱 | 單位名稱 |
| 秦叔逵 | 醫學碩士 | 主任醫師 | 東部戰區總醫院秦淮醫療區 |
| 任正剛 | 醫學博士 | 主任醫師 | 復旦大學附屬中山醫院 |
2、各參加機構信息
| 序號 | 機構名稱 | （主要）研究者 | 國家 | ?。ㄖ荩?城市 |
| 1 | 東部戰區總醫院秦淮醫療區 | 秦叔逵 | 中國 | 江蘇 -南京 |
| 2 | 復旦大學附屬中山醫院 | 任正剛 | 中國 | 上海 -上海 |
| 3 | 安徽省立醫院 | 莢衛東 | 中國 | 安徽 -合肥 |
| 4 | 安徽省腫瘤醫院 | 何義富 | 中國 | 安徽 -合肥 |
| 5 | 安徽醫科大學第一附屬醫院 | 顧康生 | 中國 | 安徽 -合肥 |
| 6 | 安徽醫科大學第二附屬醫院 | 陳振東 | 中國 | 安徽 -合肥 |
| 7 | 北京協和醫院 | 趙海濤 | 中國 | 北京 -北京 |
| 8 | 北京腫瘤醫院 | 郝純毅 | 中國 | 北京 -北京 |
| 9 | 蚌埠醫學院第—附屬醫院 | 汪蕊 | 中國 | 安徽 -蚌埠 |
| 10 | 重慶醫科大學附屬第一醫院 | 杜成友 | 中國 | 重慶 -重慶 |
| 11 | 大坪醫院 | 劉宏鳴 | 中國 | 重慶 -重慶 |
| 12 | 佛山市第一人民醫院 | 王巍 | 中國 | 廣東 -佛山 |
| 13 | 復旦大學附屬腫瘤醫院 | 孟志強 | 中國 | 上海 -上海 |
| 14 | 福建省腫瘤醫院 | 林海瀾 | 中國 | 福建 -福州 |
| 15 | 福建醫科大學附屬協和醫院 | 林小燕 | 中國 | 福建 -福州 |
| 16 | 贛南附屬醫院腫瘤科 | 王祥財 | 中國 | 江西 -贛州 |
| 17 | 廣西醫科大學第一附屬醫院 | 彭濤;胡曉樺 | 中國 | 廣西 -南寧 |
| 18 | 貴州省人民醫院 | 譚詩生 | 中國 | 貴州 -貴陽 |
| 19 | 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院 | 白玉賢 | 中國 | 黑龍江 -哈爾濱 |
| 20 | 海南省人民醫院 | 鄭進方 | 中國 | 海南 -?？?/td> |
| 21 | 河北大學附屬醫院 | 臧愛民 | 中國 | 河北 -保定 |
| 22 | 河南省人民醫院 | 倉順東 | 中國 | 河南 -鄭州 |
| 23 | 河南省腫瘤醫院 | 黎海亮 | 中國 | 河南 -鄭州 |
| 24 | 湖北省腫瘤醫院 | 胡勝;張峰 | 中國 | 湖北 -武漢 |
| 25 | 湖南省腫瘤醫院 | 古善智;許若才 | 中國 | 湖南 -長沙 |
| 26 | 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院 | 張必翔 | 中國 | 湖北 -武漢 |
| 27 | 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院 | 張濤 | 中國 | 湖北 -武漢 |
| 28 | 吉林省腫瘤醫院 | 程穎 | 中國 | 吉林 -長春 |
| 29 | 濟寧醫學院附屬醫院 | 王軍業 | 中國 | 山東 -濟寧 |
| 30 | 江蘇省人民醫院 | 朱陵君 | 中國 | 江蘇 -南京 |
| 31 | 江蘇省腫瘤醫院 | 馮繼鋒 | 中國 | 江蘇 -南京 |
| 32 | 江西省腫瘤醫院 | 周存才 | 中國 | 江西 -南昌 |
| 33 | 遼寧省腫瘤醫院 | 華向東 | 中國 | 遼寧 -沈陽 |
| 34 | 陸軍軍醫大學第一附屬醫院(西南醫院) | 夏鋒 | 中國 | 重慶 -重慶 |
| 35 | 南昌大學第二附屬醫院 | 吳建兵 | 中國 | 江西 -南昌 |
| 36 | 南方醫科大學南方醫院 | 郭亞兵 | 中國 | 廣東 -廣州 |
| 37 | 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 | 沈潔 | 中國 | 江蘇 -南京 |
| 38 | 南通市腫瘤醫院 | 徐愛兵 | 中國 | 江蘇 -南通 |
| 39 | 山東省腫瘤醫院 | 石學濤 | 中國 | 山東 -濟南 |
| 40 | 首都醫科大學附屬北京佑安醫院 | 閭軍 | 中國 | 北京 -北京 |
| 41 | 四川省腫瘤醫院 | 金永東 | 中國 | 四川 -成都 |
| 42 | 武漢大學中南醫院 | 周福祥 | 中國 | 湖南 -武漢 |
| 43 | 西安交通大學第一附屬醫院 | 李恩孝 | 中國 | 陜西 -西安 |
| 44 | 宜賓市第二人民醫院 | 雷開鍵 | 中國 | 四川 -宜賓 |
| 45 | 粵北人民醫院 | 張國平 | 中國 | 廣東 -韶關 |
| 46 | 云南省腫瘤醫院 | 黃明 | 中國 | 云南 -昆明 |
| 47 | 浙江省人民醫院 | 張成武 | 中國 | 浙江 -杭州 |
| 48 | 浙江省腫瘤醫院 | 邵國良 | 中國 | 浙江 -杭州 |
| 49 | 中國人民解放軍第三〇二醫院 | 何衛平 | 中國 | 北京 -北京 |
| 50 | 中山大學附屬第一醫院 | 彭寶崗 | 中國 | 廣東 -廣州 |
| 51 | 中山大學孫逸仙紀念醫院 | 劉超;陳亞進 | 中國 | 廣東 -廣州 |
| 52 | 樹蘭(杭州)醫院 | 張武 | 中國 | 浙江 -杭州 |
| 53 | 青島大學醫學院附屬醫院 | 呂靜 | 中國 | 山東 -青島 |
| 54 | 廣西醫科大學附屬腫瘤醫院 | 吳飛翔 | 中國 | 廣西 -南寧 |
| 55 | 山東大學齊魯醫院 | 王秀問 | 中國 | 山東 -濟南 |
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