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JWCAR029臨床試驗,JWCAR029(CD19靶向嵌合抗原受體T細胞)治療復發難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤的I/II期開放研究
1、試驗目的
I期部分(JWCAR029001)研究：評價 JWCAR029 治療復發性/難治性(R/R)B 細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)成年受試者的安全性并確定推薦劑量(RD);
II期部分：評價在 1.0×10^8 和 1.5×10^8 CAR+T 細胞兩個推薦劑量(RD)下 JWCAR029治療復發性/難治性(R/R)B 細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)成年受試者的抗腫瘤活性和安全性。
2、試驗設計
試驗分類：安全性和有效性
試驗分期：II 期
設計類型：平行分組
隨機化：隨機化
盲法：開放
試驗范圍：國內試驗
3、受試者信息
年齡：18 歲(最小年齡)至無歲(最大年齡)
性別：男+女
健康受試者：無
入選標準
1.年齡≥18 歲
2.簽署知情同意書
3.組織學確認的 B-NHL，包括下列亞型：
非特指型彌漫大 B 淋巴瘤，高級別 B 細胞淋巴瘤伴 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排(雙/三打擊淋巴瘤)(DHL/THL)，原發縱隔大 B 淋巴瘤，濾泡淋巴瘤轉化的彌漫大 B 淋巴瘤，3b 級濾泡淋巴瘤;
濾泡淋巴瘤：包括組織學分級的 1,2,3a 級濾泡淋巴瘤(需提供六個月之內且在末次治療后的新鮮組織學病理報告)。
4.復發難治性侵襲性 B-NHL(非特指型彌漫大 B 淋巴瘤，高級別 B細胞淋巴瘤伴 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排(雙/三打擊淋巴瘤)(DHL/THL)，原發縱隔大 B 淋巴瘤，濾泡淋巴瘤轉化彌漫大 B 淋巴瘤，組織學分級 3b 級濾泡淋巴瘤)，受試者必須已經使用過蒽環類藥物和利妥昔單抗(或其他 CD20 靶向藥)治療，并且已經接受過至少兩線的治療或自體造血干細胞移植(auto-HSCT)后復發、未緩解或進展。
5.復發難治性惰性 B-NHL(包括組織學分級的 1,2 和 3a 級濾泡淋巴瘤)，受試者必須已經使用過蒽環類藥物和利妥昔單抗(或其他 CD20 靶向藥)治療，并且已經接受過至少兩線的治療或自體造血干細胞移植(auto-HSCT)后且在末線治療后 24 個月內復發、未緩解或進展。
6.依據 Lugano 標準確定的 CT 可測量陽性和 PET 可評估陽性病灶
7.美國東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態為 0 或 1
8.器官功能良好：
a.研究者評估有充分的骨髓功能以接受淋巴細胞清除化療(中性粒細胞絕對值≥1000/uL, 血小板計數≥75,000/uL，淋巴細胞絕對計數≥100/uL);
b. 血清肌酐≤1.5×正常值上限(ULN)或肌酐清除率(Cockcroft 和 Gault)>50 mL/min;
c. 谷丙轉氨酶(ALT)≤5×ULN 且總膽紅素<2.0mg/dL(或對于患有吉爾伯特氏綜合征或淋巴瘤侵犯肝臟的受試者< 3.0 mg/dL);
d. 肺功能：≤ CTCAE 1 級呼吸困難和在室內空氣環境下 SpO2≥ 92%;
e. 心臟功能：入組 1 個月內超聲心動圖或放射性核素活動血管掃描術(MUGA)評估左心室射血分數(LVEF)≥50%。
9.血管通路足以進行白細胞分離
10.既往接受過 CD19 靶向治療的受試者，必須活檢證實淋巴瘤病灶仍表達 CD19
11.具有生育能力的女性(所有生理上能懷孕的婦女)必須同意在JWCAR029 輸注后使用高效避孕方法 1 年
12.伴侶具有生育能力的男性受試者必須同意在 JWCAR029 輸注后使用有效的屏障避孕方法 1 年
排除標準
1.原發中樞的淋巴(繼發性 CNS 淋巴瘤的受試者允許入組)
2. 至少 2 年尚未完全緩解的其它性惡性腫瘤病史(以下條件可除外 2 年限制：非黑色素瘤皮膚癌、完全切除的 I 期低復發可能性的腫瘤、治療后的局限期前列腺癌、活檢證實的宮頸原位癌、或PAP 涂片顯示鱗狀上皮內病變)
3. 篩選時受試者存在：
a. 乙肝表面抗原(HBsAg)陽性(無論是否存在乙型肝炎病毒 DNA 拷貝數增加);
b. 乙 肝 核 心 抗 體(HBcAb)陽性合并乙型肝炎病毒 DNA 拷貝數增加;
c. 丙型肝炎或人類免疫缺陷病毒(HIV)或梅毒感染
4. 簽署知情同意書前 3 個月內受試者存在深靜脈栓塞(DVT)(癌栓或血栓)或肺動脈栓塞(PE)
5. 簽署知情同意書前 3 個月內受試者正在進行針對深靜脈血栓(DVT)或肺動脈栓塞(PE)的抗凝治療
6. 未控制的系統性真菌、細菌、病毒或其他感染
7. 急性或慢性移植物抗宿主病(GVHD)
8. 過去 6 個月內發生過下列任何一種心血管疾病的病史：由紐約心臟協會(NYHA)定義的 III 或 IV 級心力衰竭、心臟血管成形術或支架、心肌梗死、不穩定性心絞痛、或其它有臨床意義的心臟病
9. 既往或篩選時有臨床意義的 CNS 疾病，例如癲癇、癲癇性發作、癱瘓、失語、中風、嚴重腦損傷、癡呆、帕金森病、小腦疾病、腦器質性綜合征或精神疾病
10. 妊娠期或哺乳期婦女。具有生育能力的女性必須在開始淋巴細胞清除化療前 48 小時內，血清妊娠試驗陰性。
11. 在白細胞分離前的指定時間內使用以下任何藥物或治療方法：
在白細胞分離前 6 個月內使用阿侖單抗;
在白細胞分離前 3 個月內使用克拉屈濱;在白細胞分離前 4 周內使用氟達拉濱;
在白細胞分離前 7 天內使用抗 CD20 單克隆抗體;
在白細胞分離前 4 天內使用Venetoclax;
在白細胞分離前2天內使用Idelalisib;
在白細胞分離前 1 天內使用來那度胺;
白細胞分離前 7 天內或JWCAR029 給藥前 72 小時內用過治療劑量的皮質類固醇(定義為潑尼松或等效物 > 20mg /天), 但允許使用生理替代、局部和吸入類固醇;
白細胞分離后需采用低劑量化療來控制病情的，必須在淋巴細胞清除化療前已終止 ≥ 7 天;
白細胞分離前 1 周內接受過非淋巴細胞毒性的細胞毒性化療藥物。如果在白細胞分離前口服化療藥物已至少過了 3 個半衰期，則允許入組;
白細胞分離前 2 周內接受過淋巴細胞毒性化療;
白細胞分離前 4 周內用過研究藥物, 但試驗治療期間無效或疾病進展，并且在白細胞分離前已至少經過3個半衰期則允許入組;
白細胞分離和JWCAR029輸注前 4 周內，接受過 GVHD 治療;
JWCAR029 給藥前 6 周內接受過供者淋巴細胞輸注(DLI);
白細胞分離前 6 周內接受過放療，包括大骨髓區，如胸骨或骨盆。受試者放療部位病情進展，或其它未照射部位存在 PET 陽性病灶，才有資格入組。若其它未照射部位存在 PET 陽性病灶，允許在白細胞分離前 2 周，對單一病灶進行放療。
白細胞分離前 90 天內接受過異基因造血干細胞移植
12. 由研究者判斷受試者存在任何影響遵守方案的因素，包括不可控的醫學、心理、家庭、社會學或地理條件的因素;或不愿意或不能遵守研究方案中所要求的程序
13. 既往曾接受過 CAR-T 細胞或其它基因修飾 T 細胞治療
研究者信息
1、主要研究者信息
姓名：朱軍
學位：醫學博士
職稱：主任醫師
單位名稱：北京腫瘤醫院
2、各參加機構信息
| 序號 | 機構名稱 | (主要)研究者 | 國家 | 省(州)-城市 |
| 1 | 北京腫瘤醫院 | 朱軍 、宋玉琴 | 中國 | 北京 -北京 |
| 2 | 鄭州大學第一附屬醫院 | 張明智 | 中國 | 河南 -鄭州 |
| 3 | 浙江省腫瘤醫院 | 楊海燕 | 中國 | 浙江 -杭州 |
| 4 | 上海市東方醫院 | 郭曄 | 中國 | 上海 -上海 |
| 5 | 江蘇省腫瘤醫院 | 吳劍秋 | 中國 | 江蘇 -南京 |
| 6 | 北京醫院 | 劉輝 | 中國 | 北京 -北京 |
| 7 | 首都醫科大學屬北京友誼醫院 | 王昭 | 中國 | 北京 -北京 |
| 8 | 中國醫學科學院北京協和醫院 | 周道斌 | 中國 | 北京 -北京 |
| 9 | 廣東省人民醫院 | 李文瑜 | 中國 | 廣東 -廣州 |
| 10 | 中國醫學科學院血液病醫院(血液研究所) | 鄒德慧 | 中國 | 天津 -天津 |
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