合作伙伴：
HZ-A-018臨床試驗,評價HZ-A-018膠囊在原發或繼發中樞神經系統淋巴瘤的安全性和有效性研究
1、試驗目的
主要目的：
1)評估 HZ-A-018 在復發或難治性的原發或繼發中樞神經系統淋巴瘤中的安全性及耐受性;
2)評估 HZ-A-018 的最大耐受劑量(MTD)及 II 期臨床推薦劑量(RP2D);
3)評估 HZ-A-018 治療復發或難治性的原發或繼發中樞神經系統淋巴瘤患者的抗腫瘤活性(ORR)。
次要目的：
1)HZ-A-018 治療復發或難治性的原發或繼發中樞神經系統淋巴瘤患者的其他有效性評估如 CR 率、DOR、DCR、PFS、OS;
2)評價 HZ-A-018 的外周血和腦脊液藥代動力學特征。
探索性目的：評價特定腫瘤標志物與療效之間的關系。
2、試驗設計
試驗分類：安全性和有效性
試驗分期：其它 I/II 期
設計類型：單臂試驗
隨機化：非隨機化
盲法：開放
試驗范圍：國內試驗
3、受試者信息
年齡：18 歲(最小年齡)至無上限(最大年齡)
性別：男+女
健康受試者：無
入選標準
1.年齡≥18 周歲，性別不限。
2.患者本人或法定監護人自愿簽署知情同意書。
3.KPS 評分≥60 分。
4.經研究者判斷，預期生存期超過 3 個月。
5.經病理學確診的 B 細胞來源的原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)，或既往原發病灶確診為 B 細胞來源的繼發性 CNS 淋巴瘤(SCNSL)。
6.具有可測量病灶，顱腦增強 MRI 顯示疾病進展的實質性病灶(>10*10 mm);只有腦膜病變者，需腦脊液(CSF)的細胞學檢查證實淋巴瘤細胞和/或影像學發現和 CSF 檢查相符合。上述檢查應在入組前 14 天內完成。
7.復發或難治性 PCNSL 或 SCNSL：單藥組，必須至少接受過一次針對 CNS 病灶的含 HD-MTX 系統性治療，不限制復發次數;HD-MTX聯用組，必須至少接受過一次針對 CNS 的系統性治療，不限制復發次數(如接受過 HD-MTX 系統性治療，則需治療后曾經評估為有效，且經研究者評估可再次使用 HD-MTX 治療者)。
8.任何與既往治療相關的非血液學毒性應恢復至 1 級或正常(根據 NCI CTCAE 版本 5.0，脫發除外)。
9.骨髓和器官功能符合以下標準(篩查前 14 天內未輸血、未使用G-CSF、未使用藥物糾正)：
a) 骨髓功能：HZ-A-018 單藥組(Ia 期和 II 期)：中性粒細胞絕對值≥0.75×109/L(如伴骨髓浸潤者則需≥0.5×109/L)，血小板≥50×109/L，血紅蛋白≥80g/L;HZ-A-018 和 HD-MTX 聯用組(Ib 期)：中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血紅蛋白≥80 g/L;
b)肝功能：血清總膽紅素≤1.5×ULN(≤3.0×ULN，如有肝轉移);谷草轉氨酶(AST)和谷丙轉氨酶(ALT)≤2.5×ULN(≤5.0×ULN，如有肝轉移);
c)凝血功能：國際標準化比率(INR)和活化部分凝血酶時間≤1.5×ULN;
d)腎功能：血清肌酐≤1.5×ULN 或估計肌酐清除率≥60mL/min(男性：Cr(ml/min)=(140-年齡)×體重(kg)/72×血肌酐濃度(mg/dl);女性：Cr(ml/min)=(140-年齡)×體重(kg)/85×血肌酐濃度(mg/dl))。
10.育齡期女性和有生育能力男性受試者，在研究期間以及中斷治療后的 3 個月內與其伴侶沒有生育計劃，在整個研究過程中和中斷治療 3 個月內必須采取下列措施之一有效避孕：禁欲、物理避孕(如結扎、安全套等)、激素避孕藥物使用至少在入組第一次用藥前 3 個月開始使用。男性受試者從開始治療至停止治療后3個月內禁止捐精。
11.能夠接受多次 MRI/CT 以及腰椎穿刺檢查。
12.吞咽口服膠囊無困難。
13.依從性好，愿意遵守訪視時間安排、給藥計劃、實驗室檢查以及其它試驗步驟。
排除標準
1.PCNSL 眼內受累者。
2. SCNSL 患者 CNS 外病灶需要系統治療。3. 在首次給藥前 4 周內使用化療、放療、免疫治療或抗體類藥物的抗腫瘤治療(注：亞硝基脲類為 6 周內)，2 周內使用過小分子靶向藥物或具有抗腫瘤適應癥的中草藥治療，10 周內使用過單克隆抗體偶聯藥物治療。
4. 首次給藥前 4 周內參加另一項臨床試驗且應用研究藥物。
5. 每日需要使用>5mg 地塞米松或等效藥物控制 CNS 病情，或用藥前 14 天內持續使用全身性腎上腺皮質激素用以控制非 CNS 疾病。
6. 同時患有其他腫瘤并需要積極治療。
7. 既往接受過 BTK 抑制劑(如伊布替尼)或 PI3K 抑制劑或Syk抑制劑治療。
8. 首次給藥前 4 周內有活動性出血或研究期間需接受華法林或維生素 K 拮抗劑等抗凝治療，或研究者認為存在出血傾向(如有出血危險的食道靜脈曲張、有局部活動性潰瘍病灶)或凝血障礙。
9. 首次給藥前 2 周內或研究期間需要使用中效或強效CYP3A4/5抑制劑或誘導劑治療的。
10. 有無法控制或重要的心血管疾病，包括(但不限于)：
a)首次給藥前 6 個月內發生以下任何情況：充血性心力衰竭(NYHA III 或 IV 級)、心肌梗塞、不穩定型心絞痛，或者在篩選時存在需要治療的心律失常，左室射血分數(LVEF)< 50%;
b)原發性心肌病(如擴張型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病);
c)具有臨床意義的 QTc 期延長病史，II 度 II 型房室傳導阻滯或 III度房室傳導阻滯或 QTc 間期(F 法)>470 msec(女性)或>450msec(男性);
d) 房顫(EHRA 分級≥2b 級);
e)難以控制的高血壓，經研究者判斷不適合參加本研究。
11. 未經控制的感染或需要靜脈注射抗菌藥治療的感染。
12. 患有活動性乙型或丙型肝炎感染(乙肝：急性乙肝、未曾治療的慢性乙肝病毒感染、HBV-DNA≥各中心檢測限的慢性乙肝攜帶者;丙肝：HCV RNA 陽性)或患有梅毒。
備注：非活動性 HBV 表面抗原(HBsAg)攜帶者，活動性 HBV 感染且持久抗 HBV 抑制(HBVDNA <各中心檢測限)的受試者，以及 HCV 已治愈的受試者可以入組。
13. 患有人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。
14. 首次服用試驗藥物前1周內進行過活檢或6周內進行過外科手術(但以診斷為目的的檢查不認為是外科手術)，插入血管通路裝置將豁免于此排除標準之外。
15. 臨床上明顯的胃腸道異常，可能影響藥物的攝入、轉運或吸收(如處于活躍狀態的胃腸道炎癥、慢性腹瀉、腸梗阻等)，或全胃切除或胃束帶手術。
16. 曾接受過器官移植或異體干細胞移植。
17. 適合且準備進行自體干細胞移植。
18. 對于女性受試者，目前處于妊娠或哺乳期。
19. 首次給藥前 6 個月內發生腦卒中、顱內出血病史，手術后遺癥的顱內出血除外。
20. 既往或目前有肺纖維化、間質性肺炎、塵肺、放射性肺炎等，經研究者判斷不適合參加研究者。
21. 存在浮腫、胸水、腹水、心包積液(適用于聯合 HD-MTX 治療組，單藥治療組由研究者評估后判斷是否可以入組)。
22. 研究者認為由于其現有的腎病、神經/精神疾病、肝病或內分泌疾病而影響參與試驗的受試者，或經研究者判斷，存在其他不合適參加該研究者。
23. 對甲氨蝶呤過敏(僅適用于 Ib 期 HZ-A-018 和 HD-MTX 聯用組)。
24. 酗酒或藥物濫用。
研究者信息
1、主要研究者信息
姓名：李文斌
學位：醫學博士
職稱：主任醫師
單位名稱：首都醫科大學附屬北京天壇醫院
2、各參加機構信息
| 序號 | 機構名稱 | (主要)研究者 | 國家 | 省(州)-城市 |
| 1 | 首都醫科大學附屬北京天壇醫院 | 李文斌 | 中國 | 北京市-北京市 |
| 2 | 北京協和醫院 | 馬文斌 | 中國 | 北京市-北京市 |
| 3 | 浙江大學醫學院附屬第二醫院 | 錢文斌 | 中國 | 浙江省-杭州市 |
| 4 | 浙江省腫瘤醫院 | 楊海燕 | 中國 | 浙江省-杭州市 |
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