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艾氟替尼臨床試驗,甲磺酸艾氟替尼片(AST2818)治療EGFR20外顯子插入突變的IB期臨床研究
1、試驗目的
主要研究目的：探索不同劑量艾氟替尼治療 EGFR 20 外顯子插入突變的局部晚期或轉移性 NSCLC 患者的療效 ORR(客觀緩解率);
次要研究目的：評價艾氟替尼對 EGFR 20 外顯子插入突變的 NSCLC 患者的療效 DCR(疾病控制率)、DOR(緩解持續時間)、DepOR(緩解深度)、PFS(無疾病進展生存期)、OS(總生存期)、CNSORR(顱內客觀緩解率)
探索性研究目的：通過外周血來源的 ctDNA，比較基線、C5D1 和疾病進展時的 EGFR 突變狀態或可能的耐藥基因變化。
2、試驗設計
試驗分類：其他其他說明:有效性、安全性、群體藥代動力學特征
試驗分期：I 期
設計類型：單臂試驗
隨機化：隨機化
盲法：開放
試驗范圍：國內試驗
3、受試者信息
年齡：18 歲(最小年齡)至無上限(最大年齡)
性別：男+女
健康受試者：無
入選標準
1.大于或等于 18 歲，男性或女性;
2.經組織或細胞學確診的非小細胞肺腺癌(NSCLC);
3.經治患者需在最近一次抗腫瘤治療后取得標本，經本地實驗室的腫瘤驅動基因檢測證實具有 EGFR 20 外顯子插入突變;
4.受試者符合下列二種情況中的任一項(肺癌分期標準按照 AJCC第 8 版)：
1) 經治患者：首次用藥前最后一次系統性抗腫瘤治療時有疾病進展的局部晚期(分期 IIIB、IIIC)或轉移性(分期 IVA 或 IVB)NSCLC 患者，包括此次系統抗腫瘤治療，治療線數≤2。
2)初治患者：首次用藥前未經過任何全身系統治療的局部晚期(臨床分期 IIIB、IIIC)或轉移性(臨床分期為 IVA或 IVB)NSCLC 患者。
注：接受過輔助或新輔助治療的受試者可以入組，但輔助或新輔助治療完成時間必須距離本次疾病進展的時間超過 6 個月;
5.具有至少一個可測量腫瘤病灶(根據 RECIST1.1)?；€可測量病灶定義為：通過 CT 或 MRI 測量的最長徑≥10mm 的非淋巴結病灶或短徑≥15mm 的淋巴結病灶。
注：可測量病灶既往不能接受過放療等局部治療，且不會用于研究篩查期活檢;如果僅存在一個可測量病灶，允許對該病灶進行活檢，但必須在活檢后至少14天，才能對該病灶進行基線的影像學檢查。
6.實驗室檢查提示受試者具備充足的器官功能：包括：
1) 中性粒細胞絕對值(ANC)≥1.5×109/L;血小板計數(PLT)≥100×109/L;血紅蛋白(HGB)≥9g/dL;
2)血清總膽紅素(TBIL)≤1.5 倍正常值上限，AST 和 ALT≤2.5 倍正常值上限(有肝轉移者，允許總膽紅素≤3 倍正常值上限，AST 和 ALT≤5倍正常值上限);
3)肌酐清除率(CrCL)≥50 ml/min (根據 Cockcroft-Gault 計算公式);
4)凝血酶原時間(PT)≤1.5 倍正常值上限;
7.篩查時 ECOG 評分 0-1，篩查前 2 周內沒有明顯疾病惡化;
8.預期首次用藥后生存期>12 周
9.育齡期女性受試者必須在首次用藥前 7 天內進行血妊娠檢查，且為陰性;無生育能力的女性受試者可以不進行妊娠檢查及避孕。無生育能力的定義為：50 歲及以上，未使用激素治療且停經至少
12 個月;或已行絕育手術。育齡期女性受試者和男性受試者同意在研究期間以及停藥后 6 個月內采取有效避孕措施;
10.理解并自愿參加本研究，簽署知情同意書。
排除標準
1.組織或細胞學檢查提示鱗狀細胞為主的 NSCLC，或提示有小細胞肺癌;
2. 預期在試驗期間需要接受本研究以外的其他抗腫瘤治療;
3. 既往接受過第三代 EGFR TKI(已上市藥物或在研藥物)的系統性抗腫瘤治療;
4. 接受過以下治療：
1)首次用藥前 4 周內接受過 30%以上骨髓放療或開展過大面積照射;
2) 首次用藥前 4 周內實施過或計劃在試驗期間實施大手術者，但建立血管通路、通過縱膈鏡或胸腔鏡進行活檢的手術操作除外;
3) 首次給藥前 7 天內或預期試驗期間需要長期使用 CYP3A4 強抑制劑或強誘導劑;首次給藥前 2 周內或預期試驗期間需要使用以抗腫瘤為適應癥的中藥或中藥制劑、具有腫瘤輔助治療作用的中藥及中藥制劑;
4)首次用藥前 4 周或藥物至少 5 個半衰期內曾參加并接受過研究性藥物或器械臨床試驗者;
5. 伴有骨髓壓迫或有癥狀/不穩定腦實質或腦膜轉移者。穩定或無癥狀的腦實質轉移受試者可以入組。穩定腦轉移定義為：已經完成正規腦轉移治療至少 2 周、CNS 臨床癥狀穩定且沒有新發腦轉移病灶或已有腦轉移病灶增大、且不需要使用類固醇藥物治療。無癥狀腦轉移定義為無神經癥狀，不需要類固醇藥物治療，且顱內病灶≤15mm。針對無癥狀腦轉移者，需要對顱內病灶進行定期影像學評估;
6. 既往抗腫瘤治療毒性未恢復至≤CTCAE 1 級(脫發、既往鉑類治療相關神經毒性的后遺癥除外)或入排標準規定的水平;
7. 伴有明顯癥狀且不穩定的胸腔積液或腹腔積液者;經抽胸水或腹水治療后臨床癥狀穩定者可以入組;
8. 既往或同時患有其它惡性腫瘤病史，但已行根治術且術后 5 年未復發的惡性腫瘤除外，如宮頸原位癌，皮膚基底細胞癌以及甲狀腺乳頭狀癌等;
9. 既往有間質性肺病(ILD)、藥物性間質性肺病、放射性肺炎病，需要類固醇藥物治療;或具有可疑為間質性肺病等臨床表現或高危險因素者;
10. 患有重度或未控制的全身性疾病需要治療，研究者認為不適合參加試驗者，包括未控制的高血壓、糖尿病、慢性心衰(紐約心功能分級 III-IV)、不穩定心絞痛、1 年內發生過心肌梗死、活動性出血性等疾病等;
11. 超聲心動圖檢查提示左室射血分數(LVEF)<50%;
12. 有臨床意義的QT間期延長或研究者認為有可能增加QT間期延長風險的其他心律失?；蚺R床狀態;如靜息狀態心電圖QTc>470ms，完全性右束支傳導阻滯、III 度房室傳導阻滯、先天性長 QT 綜合征、嚴重低鉀血癥、或正在服用可導致 QT 間期延長的藥物等;
13. 嚴重胃腸道功能異常，可能影響研究藥物的攝入、轉運或吸收的疾病或臨床狀態，如無法口服藥物，難以控制的惡心和嘔吐、大面積胃腸道切除史、未經治愈的反復腹瀉、萎縮性胃炎(發病年齡小于 60 歲)、未經治愈需長期服用質子泵抑制劑(奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷內拉唑等)、克羅恩病、潰瘍性結腸炎等;
14. 已知有活動性乙肝(HBsAg陽性且HBV-DNA≥2000 IU/mL 或 104 copies/mL)、丙肝(丙肝 Ab 陽性)或人類免疫缺陷病毒(HIV抗體陽性)感染者;
15. 伴有發熱性疾病需要治療者;
16. 已知有精神疾病或吸毒史，且正在發作或目前仍吸毒;
17. 已知或懷疑對艾氟替尼或其制劑其他成分過敏者;
18. 正在妊娠或哺乳，或計劃在研究期間懷孕的女性受試者或男性受試者的女性配偶;
19. 受試者依從性差，不能遵守研究的各項流程、限制或要求等;
20. 研究者認為不適合參加本研究的其他情況。
研究者信息
1、主要研究者信息
姓名：韓寶惠
學位：醫學博士
職稱：主任醫師
單位名稱：上海市胸科醫院
2、各參加機構信息
| 序號 | 機構名稱 | (主要)研究著 | 國家 | 省(州)-城市 |
| 1 | 上海市胸科醫院 | 韓寶惠 | 中國 | 上海市-上海市 |
| 2 | 湖南省腫瘤醫院 | 鄔麟 | 中國 | 湖南省-長沙市 |
| 3 | 浙江省腫瘤醫院 | 余新民 | 中國 | 浙江省-杭州市 |
| 4 | 福建省腫瘤醫院 | 莊武 | 中國 | 福建省-福州市 |
| 5 | 河南省腫瘤醫院 | 馬智勇/王慧娟 | 中國 | 河南省-鄭州市 |
| 6 | 廣州醫科大學附屬第一醫院 | 周承志 | 中國 | 廣東省-廣州市 |
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