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浙江新碼生物ARX788臨床試驗,重組人源化抗HER2單抗-AS269偶聯藥物(ARX788)治療HER2陽性局部晚期或轉移性乳腺癌的隨機、開放、陽性對照、II/III期臨床試驗
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試驗人群
HER2 陽性局部晚期或轉移性乳腺癌受試者，入組前針對復發或轉移性疾病接受過≤2 線的化療(不包括激素治療)。HER2 陽性定義為 FISH+或 IHC 3+。
試驗目的
主要目的
基于獨立終點審核委員會(IRC)評價的無進展生存期(PFS)，評估ARX788相較于拉帕替尼聯合卡培他濱治療 HER2 陽性局部晚期或轉移性乳腺癌的有效性。
次要目的
1)基于受試者的總生存期(OS)、研究者評估的 PFS、客觀緩解率(ORR，包括部分緩解[PR]及完全緩解[CR])、疾病控制率(DCR)及緩解持續時間(DOR)等指標進一步評估 ARX788 相較于對照藥品治療 HER2 陽性局部晚期或轉移性乳腺癌的有效性;
2)進一步觀察 ARX788 在 HER2 陽性局部晚期或轉移性乳腺癌受試者中的安全性;
3)評價 ARX788 在 HER2 陽性局部晚期或轉移性乳腺癌受試者中的免疫原性;
4)評價 ARX788 在 HER2 陽性局部晚期或轉移性乳腺癌受試者中的群體藥物代謝動力學(PK)特征。
入選標準
符合以下全部標準的受試者方可入選：
1)受試者或其法定代理人自愿書面簽署知情同意書;
2)年齡為 18~75 周歲(包含上下限)，男性或女性;
3)經細胞學或組織學診斷為乳腺癌，且為不可切除的局部晚期或轉移性疾病者;
4)既往針對復發或轉移性疾病接受過≤2 線化療(不包括激素治療)的受試者;
5)需至少符合以下條件之一：
a)(新)輔助治療，接受含曲妥珠單抗(或已上市曲妥珠單抗生物類似物)±帕妥珠單抗≥9 周的治療，治療期間或治療結束 12 個月內疾病復發或進展者;
b)復發或轉移性疾病，接受至少 1 個含曲妥珠單抗(或已上市曲妥珠單抗生物類似物)±帕妥珠單抗治療方案治療，治療期間或結束后疾病進展者。
6)既往接受過紫杉烷藥物治療;
7)根據 RECIST1.1 標準，至少有一個可測量的靶病灶;
8)篩選期內可提供經中心實驗室認定合格的用于 HER2 檢測的組織樣本;
9)組織樣本經中心實驗室檢測確定為 HER2 陽性(定義為 IHC3+或 FISH+);
10)ECOG 功能狀態評分 0~1 分;
11)篩選期超聲心動圖檢測 LVEF≥50%;
12)已從既往外科手術和既往癌癥治療相關的任何 AE 中恢復(≤1 級)，以下情況除外：
a. 脫發;
b. 色素沉著;
c. 放療引起的遠期毒性，經研究者判斷不能恢復;
d. 鉑類引起的 2 級及以下神經毒性;
e. 血紅蛋白 90~100 g/L(包含邊界值)。
13) 足夠的骨髓、肝、腎及凝血功能(可參考各臨床試驗中心正常值上限)：
→骨髓(篩選檢查前 2 周內未輸血或使用輔助白細胞、血小板增加藥物)：
●中性粒細胞絕對值(ANC)≥1.5×109 /L;
●血小板≥100×109 /L;
●血紅蛋白≥90 g/L;
→肝功能：
●總膽紅素≤1.5 倍正常值上限(ULN);
●谷丙轉移酶(ALT)、谷草轉移酶(AST)≤3 倍 ULN，堿性磷酸酶(ALP)≤2.5 倍 ULN;有肝轉移時 ALT、AST≤5 倍 ULN，有骨轉移時，ALP≤5 倍 ULN;
→腎功能：肌酐≤1.5 倍 ULN;
→凝血功能：國際標準化比值(INR)≤1.5倍ULN，活化部分凝血活酶時間(APTT)≤1.5 倍 ULN;
14)預期生存期≥3
排除標準
符合以下任意一條標準的受試者不可入組：
1)已知對 ARX788 的任一活性成分或輔料過敏者，或有明確蛋白類藥物過敏史、特異性變態反應病史(哮喘、風濕、濕疹性皮炎)或曾發生過其它嚴重的過敏反應且經研究者判斷不適合接受 ARX788 治療者;
2)已知對卡培他濱和拉帕替尼的某些成分或類似藥物有超敏反應或遲發型過敏反應，或已知有卡培他濱使用禁忌癥者，主要包括既往對氟嘧啶有嚴重、非預期的反應或已知對氟尿嘧啶過敏者和已知二氫嘧啶脫氫酶(DPD)活性完全缺乏者;
3)既往使用過含有卡培他濱和/或抗 HER2 TKI 治療方案者，但以下任一情況除外：
a)(新)輔助治療含有卡培他濱和/或抗 HER2 酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的，卡培他濱和/或抗 HER2 TKI 全部治療結束后 12 個月以上出現疾病復發者。新輔助治療方案須有效，指臨床 CR 或 PR 或病理 CR。且在復發或轉移性疾病階段未重新使用卡培他濱或抗 HER2 TKI;
b)復發或轉移性疾病，接受含有卡培他濱和/或抗 HER2 TKI 治療方案治療有效，但因非疾病進展或非藥物不良反應因素而停藥，且停用卡培他濱和/或抗HER2 TKI 間期超過 6 個月才疾病進展者。且在(新)輔助治療階段未曾使用過卡培他濱或抗 HER2 TKI。
4)既往接受過 T-DM1 或其他 HER2-ADC 類藥物治療者;
5)在過去 5 年內患有另一種惡性腫瘤者，接受治愈性治療的原位宮頸癌、非黑色素瘤皮膚癌等惡性腫瘤除外;
6)存在原發性中樞神經系統(CNS)惡性腫瘤或經局部治療失敗的 CNS 轉移患者，無癥狀腦轉移、或臨床癥狀穩定且首次給予試驗用藥品前無須類固醇激素和其他針對腦轉移治療≥28 天的患者可以入組;
7)存在需要激素治療的肺間質性疾病、藥物所致肺間質性疾病、放射性肺炎病史，或任何證據提示的臨床活動性肺間質性疾病者;
8)現患角膜炎、角膜疾病、視網膜疾病或活動性眼部感染等需要干預的眼部疾病者;
9)不愿或不能在試驗期間停止佩戴角膜接觸鏡者;
10)心功能不全受試者，包括但不限于充血性心力衰竭、透壁性心肌梗死受試者、需要藥物治療的心絞痛、臨床上顯著的心臟瓣膜病及高危心律失?；蚝Y選期 ECG檢查中 QTc 異常且有臨床意義(靜息狀態下，ECG 檢查校正后 QTc>450 msec[男]或 QTc>470 msec[女]);
11)未控制的高血壓(靜息狀態下：收縮壓>160 mmHg 或舒張壓>100 mmHg);
12)根據研究者判斷，存在嚴重或不能控制的全身性疾病(如不穩定或不能代償的呼吸、心臟、肝或腎臟疾病)證據的受試者;
13)首次給予試驗用藥品前 4 周內使用過化療、放療、免疫治療者(生理替代劑量糖皮質激素[潑尼松或等效物<15 mg/天]允許使用);
14)首次給予試驗用藥品前 2 周內使用過乳腺癌內分泌治療者;
15)首次給予試驗用藥品前 2 周內接受過針對骨轉移的姑息性放療者;
16)既往暴露于蒽環類藥物的累積達到以下劑量：
●多柔比星或脂質體多柔比星>500 mg/m2;
●表柔比星>900 mg/m2;
●米托蒽醌>120 mg/m2;
●其他(即脂質體多柔比星或其他蒽環類藥物>相當于 500 mg/m2 的阿霉素);
●如果使用多于一種蒽環類藥物，那么累積劑量不得超過相當于 500 mg/m2 的阿霉素。
17)任何不受控制的感染，或者其他可能限制試驗依從性或干擾評價的情況;
18)乙肝表面抗原陽性且 HBV DNA≥ULN 者，或丙型肝炎病毒抗體、梅毒螺旋體抗體、人類免疫缺陷病毒抗體檢查結果中任意一種呈陽性者;
19)首次使用試驗用藥品前 2 周內或試驗期間計劃接受重大外科治療，或發生嚴重創傷性損傷者;
20)妊娠期或哺乳期女性受試者;
21)不愿或不能在本試驗的整個治療期間及試驗用藥品末次給藥后 8個月內采用可接受的方法進行避孕的育齡婦女(育齡婦女包括：任何有過月經初潮，以及未接受過成功的人工絕育手術[子宮切除術、雙側輸卵管結扎、或雙側卵巢切除術]或未絕經)或男性受試者;
22)首次給予試驗用藥品前 4 周內參與臨床試驗并使用了其他試驗藥物;
23)任何精神或認知障礙，可能會限制其對知情同意書的理解、執行;
24)研究者認為不適合參與本試驗的其他情況，如依從性差等。
臨床試驗所在醫院
婁底市中心醫院
岳陽市二人民醫院
焦作市第二人民醫院
三門峽市中心醫院
濰坊市中醫院
宜春市人民醫院
河北大學附屬醫院
北京朝陽醫院
達州市中心醫院
宜賓市第二人民醫院
泰安市中心醫院
江南大學附屬醫院
徐州醫科大學附屬醫院
常州市腫瘤(第四人民)醫院
贛州市人民醫院
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