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首藥控股SY-4798臨床試驗,評價FGFR4酪氨酸激酶選擇性抑制劑SY-4798片在晚期實體瘤受試者中安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學和有效性的I期臨床試驗
1、試驗目的
主要研究目的：在中國晚期實體瘤受試者中考察 SY-4798 的安全性及耐受性，確定最大耐受劑量(MTD)及 II 期推薦劑量(RP2D)。
次要研究目的：評估 SY-4798 在中國晚期實體瘤受試者中的藥代動力學(PK)和藥效學(PD)特征;初步評價 SY-4798 對成纖維細胞生長因子19(FGF19)陽性晚期實體瘤受試者的臨床療效。
2、試驗設計
隨機化：非隨機化
盲法：開放
試驗范圍：國內試驗
設計類型：單臂試驗
3、受試者信息
年齡：18 歲至 無上限
性別：男+女
健康受試者：無
入選標準
1. 年齡≥18 周歲，男女不限;
2. 美國東部腫瘤協作組體能狀態評分(ECOG PS，附錄 15.1)為 0-1 分;
3. 劑量爬坡：組織學或細胞學確認的晚期實體瘤患者，優先入 HCC 患者(要求肝功能分級≤7 分，根據 Child-Pugh 分級，附錄 15.2)，經標準治療失敗，或無標準治療方案，或現階段不適用標準治療;
4. 劑量擴展：組織學或細胞學確認的晚期實體瘤患者(HCC 患者要求肝 功能分級≤7 分，根據 Child-Pugh 分級，附錄 15.2)，經標準治療失敗，或無標準治療方案，或現階段不適用標準治療，且 FGF19 IHC 陽性;
5. 預計生存期不少于 12 周;
6.(劑量遞增階段)根據 RECIST 1.1 版(附錄 15.3)，至少有一個可評估的腫瘤病灶;(劑量擴展階段)根據 RECIST 1.1 版(附錄 15.3)，至少有一個可測量的腫瘤病灶。
7. 受試者必須具有充分的器官功能，定義如下：
肝功能：無肝轉移，血清谷草轉氨酶(AST)、血清谷丙轉氨酶(ALT) ≤3 倍正常值上限(ULN)，有肝轉移或肝細胞癌(HCC)受試者，AST、ALT≤5 倍 ULN;總血清膽紅素(TBIL)≤1.5 倍 ULN ;
骨髓功能(檢測前 10天內未接受過輸血或造血刺激因子治療)：中性粒細胞絕對值(ANC)≥1.5×109/L;
血小板(PLT)≥75×109/L; 血紅蛋白(Hb)≥85g/L。
腎功能：肌酐清除率≥45 mL/min(附錄 15.4)。
凝血功能：PT 或 INR≤1.5×ULN。
8. 所有育齡女性首次給藥前 7 天內的血清妊娠試驗必須為陰性，且具有生育能力的男性和女性受試者必須同意在整個研究期間和最后一次使用試驗藥物后至少 3 個月內保持禁欲或采取避孕措施(附錄 15.5);
9. 受試者同意并有能力遵從試驗和隨訪程序安排，書面簽署知情同意書。
排除標準
1. 在首次給藥前 4 周內接受過化療、放療、生物治療、內分泌治療、免疫治療等抗腫瘤治療，除外以下幾項：亞硝基脲或絲裂霉素 C 為首次給藥前 6 周內;口服氟尿嘧啶類和小分子靶向藥物為首次給藥前 2 周或藥物的 5 個半衰期內(以時間長者為準);有抗腫瘤適應癥的中藥為首次給藥前 2 周內。
2. 在首次給藥前 4 周內接受過其他未上市的臨床試驗藥物或治療;
3. 在首次給藥前 4 周內接受過主要臟器外科手術(不包括穿刺活檢)或出 現過顯著外傷，或需要在試驗期間接受擇期手術;
4. 既往接受過選擇性 FGFR4 抑制劑和/或 pan-FGFR 抑制劑治療;
5. 既往抗腫瘤治療的不良反應尚未恢復到 CTCAE5.0 等級評價≤1 級(研究者判斷無安全風險的毒性除外，如脫發、2 級外周神經毒性、經激素替代治療穩定的甲狀腺功能減退等);
6. 具有臨床癥狀的中樞神經系統轉移或腦膜轉移，或有其他證據表明受試者中樞神經系統轉移或腦膜轉移灶尚未控制，經研究者判斷不適合入組;
7. 首次給藥前 1 周內存在活動性感染，且目前需要系統性抗感染治療者;
8. 有免疫缺陷病史，包括 HIV 抗體檢測陽性;
9. 活動性乙型肝炎(HBV-DNA>103 拷貝/ml 或 200IU/ml，對于肝細胞癌患者，排除HBV-DNA>104 拷貝/ml 或 2000 IU/ml)，允許除干擾素以 外的抗病毒治療;丙型肝炎病毒感染(HCV-RNA>ULN)。
10. 有嚴重的心腦血管疾病史，包括但不限于：
有嚴重的心臟節律或傳導異常，如需要臨床干預的室性心律失常、 Ⅱ-Ⅲ度房室傳導阻滯等;
靜息狀態下，3 次 12 導聯心電圖檢查得出的平均 QTcF>480ms;
首次給藥前 6 個月內發生急性冠脈綜合征、充血性心力衰竭、主動 脈夾層、腦卒中或其他 3 級及以上心腦血管事件;
美國紐約心臟病協會(NYHA，附錄 15.6)≥II 級心衰或左室射血 分數(LVEF)<50%; 臨床無法控制的高血壓;
11. 臨床無法控制的第三間隙積液，經研究者判斷不適合入組;
12. 在首次給藥前 7 天內使用過 CYP3A4 強效抑制劑或者 CYP3A4 強效誘 導劑;
13. 無法口服吞咽藥物，或存在經研究者判斷嚴重影響胃腸道吸收的狀況;
14. 已知有酒精或藥物依賴;
15. 精神障礙者或依從性差者;
16. 妊娠期或哺乳期女性;
17. 研究者認為受試者存在其他嚴重的系統性疾病史或其他原因而不適合參加本臨床研究。
4、各參加機構信息
| 序號 | 機構名稱 | (主要)研究者 | 國家 | 地區-城市 |
| 1 | 上海市東方醫院 | 李進 | 中國 | 上海市-上海市 |
| 2 | 山東第一醫科大學附屬腫瘤醫院 | 孫玉萍/李慧慧 | 中共 | 山東省-濟南市 |
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