合作伙伴：
鞍石生物PLB1004臨床試驗,評估PLB1004膠囊治療晚期非小細胞肺癌安全性和有效性的I期臨床試驗
1、試驗目的
主要目的：
1)評估 PLB1004 的安全性與耐受性。
2)確定 PLB1004 的劑量限制性毒性(DLT)(如有)、最大耐受劑量(MTD)(如有)和 PLB1004 的 II 期臨床試驗推薦劑量(RP2D)。
次要目的：
1)評估 PLB1004 單次給藥與多次給藥后的藥代動力學(PK)。
2)評估 PLB1004 的初步抗腫瘤作用。
2、試驗設計
試驗分類：安全性和有效性
試驗分期：I 期
設計類型：單臂試驗
隨機化：非隨機化
盲法：開放
試驗范圍：國內試驗
3、受試者信息
年齡：18 歲(最小年齡)至無歲(最大年齡)
性別：男+女
健康受試者：無
入選標準
1.自愿簽署參加研究的書面知情同意書;
2.年齡在 18 周歲及以上的男性或女性;
3.經組織學或細胞學確診的晚期非小細胞肺癌(NSCLC);
4.患者符合以下兩種情況中的一種：
1)從最初診斷開始后的任何時候，有明確記錄的已證實的與 EGFR-TKI 敏感性相關的 EGFR 突變;既往接受已批準的 EGFR-TKI 例如吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺峄虬⒎ㄌ婺岢掷m治療后疾病進展(此外也可接受過其他幾線治療);末次抗腫瘤治療(EGFR-TKI 或化療)疾病進展后，須獲取腫瘤組織經三級甲等醫院確認為 T790M+;
2)從最初診斷開始后的任何時候，有明確記錄的已證實的 EGFR 外顯子 20 插入突變，經過標準治療后疾病進展;
5.ECOG 評分為 0-2;
6.預估生存期至少為 12 周;
7.根據 RECIST 1.1 版進行評估，至少有一個可測量病灶(之前接受過放療的病灶不可以視為靶病灶，除非放療后病灶發生明確進展);
8.患者實驗室檢查符合下列要求：
1)嗜中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L;
2)血紅蛋白≥90 g/L;
3)血小板≥75×109/L;
4)血清總膽紅素≤1.5×正常值上限(ULN)(如果患有吉爾伯特綜合征或伴有肝轉移的患者，允許其總膽紅素≤3×ULN 和直接膽紅素≤1.5×ULN);
5)天冬氨酸轉氨酶(AST)、丙氨酸轉氨酶(ALT)≤3×ULN;伴有肝轉移的患者，AST、ALT 均需≤5×ULN;
6)肌酐<1.5×ULN。
9.具有生育能力的男性和育齡期女性必須同意從簽署知情同意書開始直至研究藥物末次給藥后 3 個月內采取有效的避孕措施。育齡期女性在首次研究藥物給藥前≤7 天內的血清妊娠檢測結果必須為陰性。
排除標準
1.患者此前的抗腫瘤治療史符合下列條件之一：
1)此前接受的已經上市的針對EGFR突變的TKI藥物治療的末次給藥時間距首次研究藥物給藥時間少于 14 天;
2)其他細胞毒性藥物或其他抗腫瘤藥物的末次給藥時間較首次研究藥物給藥時間少于 14 天;
3)入組前 4 周內接受過重大手術(例如，胸腔內、腹腔內或盆腔內)，或 2 周內接受過腦轉移切除術，或者患者未從這些手術的副作用中恢復。胸腔鏡手術和縱隔鏡檢查不算作重大手術，患者可在手術 1 周后入組;
4)開始 PLB1004 治療之前≤4 周行肺野的胸部放療(包括全腦放療)，對于所有其他部位(包括胸椎或肋骨放療)，開始 PLB1004 治療之前≤2 周接受過放療，或患者尚未從放療引發的不良事件中恢復至≤1 級(永久性放射性治療損害除外)。允許患者在開始 PLB1004 治療之前≤2 周接受骨病灶的姑息性放療;
2. 研究治療首次給藥前 1 周內和研究期間需要使用 P-糖蛋白誘導劑(如利福平)或抑制劑(如利托那韋)
3. 研究治療首次給藥前1周內和研究期間需要使用CYP3A4強抑制劑或誘導劑
4. 既往抗腫瘤治療的毒性反應尚未恢復(≥2 級，但脫發除外;此前鉑類治療的患者存在的神經毒性恢復至≤2 級)。
5. 存在腦膜轉移或需要臨床干預的 CNS 轉移或惡性腫瘤相關的癲癇。
6. 任何嚴重的或不能控制的系統性疾病，包括但不限于：
1)不可控制的高血壓(指治療后收縮壓>160 mmHg 和/或舒張壓>100mmHg);
2)抗 HIV(+)，或抗 HCV 和 HCV-RNA 均為(+)，或 HBsAg陽性且 HBV-DNA≥500 IU/ml;
3)角膜炎或潰瘍性角膜炎發病期;
4)其他重度疾病或精神疾病或實驗室異常，經研究者判斷研究藥物不適合患者或影響方案依從性。
7. 心臟功能和疾病符合下述情況之一：
1)在靜息狀態下，篩選期心電圖校正的 QT 間期(QTc)結果異常者，每次間隔 4 小時以上復測 2 次，3 次心電圖檢查的平均 QTc>470 ms;
2)任何重要的心律異常如室性心律失常、藥物未能控制的室上性、結性心律失常和藥物未能控制的其他心臟心律失常;
3)任何增加 QTc 間期延長的風險因素，例如低鉀血癥、遺傳學長 QT 綜合征，服用延長 QT間期的藥物;
4)美國紐約心臟病學會(NYHA)分級≥3 級的充血性心力衰竭。
8. 除了 NSCLC 之外，近 3 年內還被診斷有另外一種需要治療的惡性疾病。完全切除的基底細胞和鱗狀皮膚癌，以及完全切除的任何類型原位癌除外。
9. 研究第 1 天前 6 個月內動脈血栓栓塞史(如中風、一過性缺血性發作或心肌梗死)。研究第 1 天前 6 個月內有出血傾向或高凝性凝血障礙。
10. 既往有間質性肺疾病、藥物性間質性肺疾病或需要激素治療的放射性肺炎病史，或目前仍然接受藥物治療或其他臨床干預措施或有目前存在的活動性肺間質病變。
11. 吞咽困難，或患有活動性消化系統疾病，或接受過重大消化道手術，可能顯著影響 PLB1004 的服用或吸收(如潰瘍性病變、不可控制的惡心、嘔吐、腹瀉和吸收障礙綜合征)。
12. 對研究藥物的同類藥物和輔料成分具有已知的超敏反應。
13. 妊娠或哺乳期婦女。
14. 目前參加另一項臨床試驗或在試驗藥物第一次給藥前 2 周內接受了研究性藥物(如果該臨床試驗藥物為單克隆抗體則需要洗脫 4 周)。
15. 研究者認為患者合并的疾病可能影響對方案的依從性。
16. 不愿意或不能遵循方案流程。
4、研究者信息
1.主要研究者信息
姓名：楊衿記
學位：醫學博士
職稱：主任醫師
單位名稱：廣東省人民醫院
2.各參加機構信息
| 序號 | 機構名稱 | (主要)研究者 | 國家或地區 | 省(州)-城市 |
| 1 | 廣東省人民醫院 | 楊衿記 | 中國 | 廣東省-廣州市 |
| 2 | 浙江大學醫學院附屬第一醫院 | 周建英 | 中國 | 浙江省-杭州市 |
| 3 | 北京大學腫瘤醫院 | 趙軍 | 中國 | 北京市-北京市 |
| 4 | 上海復旦大學附屬華山醫院 | 毛穎 | 中國 | 上海市-上海市 |
| 5 | 河南省腫瘤醫院 | 趙艷秋 | 中國 | 河南省-鄭州市 |
| 6 | 浙江省腫瘤醫院 | 范云 | 中國 | 浙江省-杭州市 |
| 7 | 上海市胸科醫院 | 王慧敏 | 中國 | 上海市-上海市 |
| 8 | 四川大學華西醫院 | 黃媚娟 | 中國 | 四川省-成都市 |
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