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江海正藥業HS236臨床試驗,評價FGFR4小分子共價抑制劑HS236膠囊治療晚期實體瘤I期臨床試驗
研究目的
主要目的
評價HS236膠囊在晚期實體瘤(現階段主要招募肝癌)患者的安全性和耐受性，并探索HS236的最大耐受劑量(MTD)，確定Ⅱ期臨床試驗推薦劑量(RP2D)。
次要目的
1)評價HS236的藥代動力學(PK)和藥效動力學(PD)特征;
2)初步評價HS236的抗腫瘤療效;
3)初步評價HS236抗腫瘤療效與生物標志物的相關性，為Ⅱ期臨床試驗的治療人群選擇提供依據。
出入排標準
入選標準
以下全部符合方可入組
1、年齡≥18周歲，性別不限。
2、組織學或細胞學確認的FGF19IHC+(“FGF19ICH+”是指通過免疫組織化學檢查顯示FGF19陽性的腫瘤細胞≥1%)的晚期肝癌患者(沒有組織學或細胞學確診的患者，需要符合美國肝病研究學會(AASLD)標準或原發性肝癌診療指南進行臨床確診)，經標準治療失敗，或無標準治療方案，或現階段不適用標準治療。
3、根據RECIST1.1版，至少有一個可評估的腫瘤病灶。
4、ECOG體力評分0~1分。
5、預計生存時間3個月以上。
6、各器官功能良好，具體指標如下：
血液系統(14天內未接受過輸血或造血刺激因子治療)
中性粒細胞絕對計數(#NEUT)≥1.5×10的9次方/L
血小板(PLT)≥75×10的9次方/L
血紅蛋白(HGB)≥90g/L
肝功能
總膽紅素(TBIL)≤1.5×ULN
丙氨酸氨基轉移酶(ALT)≤5×ULN
天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)≤5×ULN
腎功能
肌酐清除率(Ccr)>50ml/min(根據Cockcroft-Gault公式計算)
凝血功能
活化部分凝血活酶時間(APTT)≤1.5×ULN
國際標準化比值(INR)≤1.5×ULN
7、肝功能分級≤7分(Child-Pugh改良分級法)。
8、有生育能力的合格患者(男性和女性)必須同意在試驗期間和末次用藥后至少3個月內與其伴侶一起使用可靠的避孕方法(屏障法或禁欲);育齡期的女性患者在入選前7天內的血或尿妊娠試驗必須為陰性。
9、受試者須在試驗前對本研究知情并同意，自愿簽署書面知情同意書。
排除標準
凡有下列情況之一即排除
1、在首次使用研究藥物前4周內接受過化療、放療、生物治療、內分泌治療、免疫治療等抗腫瘤治療，以下3項除外：
a)亞硝基脲或絲裂霉素C為首次使用研究藥物前6周內;
b)口服氟尿嘧啶類和小分子靶向藥物為首次使用研究藥物前2周或藥物的5個半衰期內(以時間長的為準);
c)有抗腫瘤適應癥的中藥為首次使用研究藥物前2周內。
2、在首次使用研究藥物前4周內接受過其它未上市的臨床研究藥物或治療。
3、在首次使用研究藥物前4周內接受過重要臟器外科手術(不包括穿刺活檢)或出現過顯著外傷。
4、在首次使用研究藥物前14天內接受過全身使用的糖皮質激素(強的松>10mg/天或等價劑量的同類藥物)或其他免疫抑制劑治療;以下情況除外：使用局部、眼部、關節腔內、鼻內和吸入型糖皮質激素治療;短期使用糖皮質激素進行預防治療(例如預防造影劑過敏)。
5、在首次使用研究藥物前7天內使用過CYP3A4強效抑制劑或者CYP3A4強效誘導劑(詳見附錄2)。
6、既往曾接受過選擇性FGF19-FGFR4抑制劑和/或pan-FGFR抑制劑治療。
7、既往抗腫瘤治療的不良反應尚未恢復到CTCAE5.0等級評價≤1級(脫發等研究者判斷無安全風險的毒性除外)。
8、具有臨床癥狀的中樞神經系統轉移或腦膜轉移，或有其他證據表明患者中樞神經系統轉移或腦膜轉移灶尚未控制，經研究者判斷不適合入組。
9、有活動性感染，且目前需要系統性抗感染治療者(乙型肝炎病毒感染除外)。
10、有免疫缺陷病史，包括HIV抗體檢測陽性。
11、活動性乙型肝炎(乙型肝炎病毒滴度>2000IU/ml)，允許除干擾素以外的預防性抗病毒治療;丙型肝炎病毒感染。
12、目前或曾患有間質性肺病者(不需要激素治療的放射性肺纖維化除外)。
13、有嚴重的心腦血管疾病史，包括但不限于：
a)有嚴重的心臟節律或傳導異常，如需要臨床干預的室性心律失常、Ⅱ~Ⅲ度房室傳導阻滯等;
b)靜息狀態下，12導聯心電圖檢查得出的平均QTcF≥480ms;
c)首次給藥前6個月內發生急性冠脈綜合征、充血性心力衰竭、主動脈夾層、腦卒中或其他3級及以上心血管事件;
d)美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級≥II級或左室射血分數(LVEF)<50%;
e)臨床無法控制的高血壓。
14、無法口服吞咽藥物，或存在經研究者判斷嚴重影響胃腸道吸收的狀況(如慢性腹瀉、腸梗阻、全胃切除等)。
15、臨床無法控制的第三間隙積液，經研究者判斷不適合入組。
16、精神障礙者或依從性差者。
17、妊娠期或哺乳期女性。
18、研究者認為受試者存在其他嚴重的系統性疾病史、或其他原因而不適合參加本臨床研究。
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